Olaparib y ASTX727 en tumores con mutación BRCA1/2 y deficiencia de recombinación homóloga (HRD)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener tumores sólidos avanzados confirmados histológicamente o citológicamente (cualquier tipo de tumor sólido) con:

   Fase I, aumento de dosis: línea germinal y/o mutación somática* en uno o más de los siguientes genes: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM y/o CHEK2.

   Fase Ib, expansión de dosis**:

   1. Cohorte de expansión A (n=6): mutación de la línea germinal* (con o sin mutación somática acompañante) en uno o más de los siguientes genes: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM y/o CHEK2;

   2. Cohorte de expansión B (n=6): línea germinal y/o mutación somática* en uno o más de los siguientes genes: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM y/o CHEK2.

      • Las pruebas de mutaciones de reparación del ADN deben realizarse antes del consentimiento del estudio o la inscripción a través de una prueba aprobada por CLIA.
2. Tiene una enfermedad medible según RECIST 1.1 según la evaluación del investigador. Las lesiones situadas en áreas previamente irradiadas se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
3. Es posible que los participantes hayan recibido alguna línea de terapia previa y sean refractarios o intolerantes a la terapia aprobada para su afección o no estén dispuestos a recibir la terapia aprobada actualmente.

4. Se permiten inhibidores de PARP previos, siempre que se cumplan los dos criterios siguientes:

   1. El participante NO ha requerido reducciones o retrasos de dosis relacionados con la toxicidad durante el tratamiento previo con inhibidores de PARP; y
   2. El participante NO ha experimentado ninguna reacción alérgica a los inhibidores de PARP.
5. Edad >=18 años
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2, o Karnofsky >60 %

7. Demuestra una función orgánica adecuada como se define a continuación:

   Función adecuada de la médula ósea:

   1. hemoglobina >=10,0 g/dl
   2. recuento absoluto de neutrófilos >=1500/microlitro (mcL)
   3. plaquetas >=100.000/mcL

   Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   2. aspartato aminotransferasa (AST)/(SGOT) <= 2,5 x LSN institucional
   3. Alanina aminotransferasa (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x LSN institucional
   4. creatinina <= 1,5 x LSN institucional o aclaramiento de creatinina Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
8. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
9. Las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
10. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
11. Las personas con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratadas y curadas. Las personas con infección por VHC que actualmente están en tratamiento podrían ser elegibles si la carga viral del VHC es indetectable.
12. Las personas con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión durante al menos 4 semanas. Los participantes no deben recibir tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Un participante con una o dos lesiones que definitivamente han sido tratadas con resección o radiación focal y no presenta síntomas es elegible después de 2 semanas.
13. Según los hallazgos de datos en humanos y/o estudios en animales, y sus mecanismos de acción, ASTX727 y olaparib pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada. Por este motivo, las mujeres en edad fértil (definidas a continuación) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados, incluidos métodos hormonales o de barrera, o abstinencia estricta durante la duración del tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Los hombres (con parejas femeninas en edad fértil o que estén embarazadas) tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Si una persona que participa en este estudio (o la pareja de una persona que participa en el estudio) queda embarazada o sospecha que está embarazada, debe informar al médico tratante de inmediato. Se considera que una mujer está en edad fértil (independientemente de su orientación sexual, de haberse sometido a una ligadura de trompas o de haber permanecido célibe por elección), a menos que se documente que el individuo cumple con cualquiera de los dos criterios siguientes: (1) ha alcanzado una edad posmenopáusica. estado (>= 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia); o (2) se ha sometido a una esterilización quirúrgica (es decir, histerectomía y/u ooforectomía bilateral para extirpación del útero y/o los ovarios).
14. Son elegibles para este ensayo las personas con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.

Nota: El diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) está excluido según la Exclusión n.° 7.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido terapias sistémicas contra el cáncer dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis, radiación dentro de las 2 semanas, terapia con anticuerpos dentro de las 4 semanas. Se permite la administración concomitante de análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el cáncer de próstata y análogos de la somatostatina para tumores neuroendocrinos según el estándar de atención.
2. No se ha recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa a <= grado 1 (CTCAE v5.0) o al valor inicial (que no sea alopecia).
3. Recepción de cualquier otro agente o dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al inicio de la terapia de prueba.
4. Incapaz de tragar medicamentos orales.
5. Personas que están amamantando o amamantando (debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes debido a olaparib y ASTX727). Las participantes del estudio que estén amamantando deben aceptar suspender la lactancia materna o la lactancia materna durante la duración del tratamiento del estudio y durante 1 mes después de la dosis final de la terapia del ensayo.
6. Personas que están embarazadas (debido a la posibilidad de que olaparib y ASTX727 causen reacciones adversas graves al feto). Las mujeres en edad fértil (definidas a continuación) deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil (independientemente de su orientación sexual, de haberse sometido a una ligadura de trompas o de haber permanecido célibe por elección), a menos que se documente que el individuo cumple con cualquiera de los dos criterios siguientes: (1) ha alcanzado una edad posmenopáusica. estado (>= 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta de la menopausia); o (2) se ha sometido a una esterilización quirúrgica (es decir, histerectomía y/u ooforectomía bilateral para extirpación del útero y/o los ovarios). Individuos con cualquier condición o circunstancia social que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del participante para cumplir con las actividades del estudio, interferiría con la seguridad del participante o los criterios de valoración del estudio.
7. Diagnóstico de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
8. Tomar un medicamento prohibido que no se puede suspender ni sustituir de forma segura.