Olaparib i ASTX727 w nowotworach z mutacją BRCA1/2 i homologiczną rekombinacją (HRD)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie zaawansowane guzy lite (dowolny typ guza litego) z:

   Faza I, Zwiększanie dawki: Mutacja zarodkowa i/lub somatyczna* w jednym lub większej liczbie następujących genów: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM i/lub CHEK2.

   Faza Ib, zwiększenie dawki**:

   1. Kohorta ekspansyjna A (n=6): Mutacja linii zarodkowej* (z towarzyszącą mutacją somatyczną lub bez) w jednym lub większej liczbie następujących genów: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM i/lub CHEK2;

   2. Kohorta ekspansji B (n=6): Mutacja zarodkowa i/lub somatyczna* w jednym lub większej liczbie następujących genów: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM i/lub CHEK2.

      • Przed wyrażeniem zgody na badanie lub włączeniem do badania za pomocą testu zatwierdzonego przez CLIA należy przeprowadzić badanie pod kątem mutacji naprawy DNA.
2. Ma mierzalną chorobę zgodnie z oceną badacza według RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarach uprzednio napromienianych uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję.
3. Uczestnicy mogli przejść wcześniej dowolną linię terapii i wykazują oporność lub nietolerancję na terapię zatwierdzoną ze względu na ich stan lub nie chcą otrzymywać aktualnie zatwierdzonej terapii.

4. Wcześniejsze inhibitory PARP są dozwolone pod warunkiem spełnienia dwóch poniższych kryteriów:

   1. Uczestnik NIE wymagał zmniejszenia dawki ani opóźnienia dawki ze względu na toksyczność podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem PARP; I
   2. U uczestnika NIE wystąpiła żadna reakcja alergiczna na inhibitory PARP.
5. Wiek >=18 lat
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 lub Karnofsky'ego >60%

7. Wykazuje odpowiednią funkcję narządów zdefiniowaną poniżej:

   Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

   1. hemoglobina >=10,0 g/dl
   2. bezwzględna liczba neutrofili >=1500/mikrolitr (mcL)
   3. płytki krwi >=100 000/mcL

   Odpowiednia funkcja wątroby:

   1. bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy instytucji (GGN)
   2. aminotransferaza asparaginianowa (AST)/(SGOT) <= 2,5 x ULN instytucji
   3. aminotransferaza alaninowa (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x ULN instytucji
   4. kreatynina <= 1,5 x ULN instytucji lub klirens kreatyniny Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, obliczone przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.
8. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
9. Do badania kwalifikują się osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które poddawane są skutecznej terapii przeciwretrowirusowej i mają niewykrywalną wiremię w ciągu 6 miesięcy.
10. W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
11. Osoby, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddane leczeniu i wyleczeniu. Osoby zakażone HCV, które są obecnie w trakcie leczenia, mogą się kwalifikować, jeśli wiremia HCV jest niewykrywalna.
12. Do badania kwalifikują się osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie. Uczestnicy nie muszą stosować leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej. Uczestnik z jedną lub dwiema zmianami, które zostały ostatecznie wyleczone resekcją lub radioterapią ogniskową i nie ma żadnych objawów, kwalifikuje się po 2 tygodniach.
13. W oparciu o wyniki badań na ludziach i (lub) badaniach na zwierzętach oraz mechanizmy ich działania stwierdzono, że ASTX727 i olaparyb podawane kobietom w ciąży mogą powodować uszkodzenie płodu. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane poniżej) muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, w tym metod hormonalnych lub barierowych, albo na ścisłą abstynencję przez cały okres leczenia badanego i przez 6 miesięcy od ostatniego podania badanego leku. Mężczyźni (mający partnerki w wieku rozrodczym lub będący w ciąży) leczeni lub zapisani do niniejszego protokołu również muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania leczenia objętego badaniem oraz przez 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku. Jeżeli osoba biorąca udział w tym badaniu (lub partner osoby biorącej udział w badaniu) zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę, powinna natychmiast poinformować lekarza prowadzącego. Uznaje się, że kobieta może zajść w ciążę (niezależnie od orientacji seksualnej, podwiązania jajowodów lub pozostania w celibacie z wyboru), chyba że udokumentowano, że spełnia jedno z dwóch poniższych kryteriów: (1) osiągnęła wiek pomenopauzalny stan (>= 12 ciągłych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza); lub (2) przeszedł sterylizację chirurgiczną (tj. histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników w celu usunięcia macicy i/lub jajników).
14. Do badania kwalifikują się osoby z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.

Uwaga: Diagnoza zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML) jest wykluczona zgodnie z Wyłączeniem nr 7.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki, radioterapię w ciągu 2 tygodni, terapię przeciwciałami w ciągu 4 tygodni. Jednoczesne podawanie analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w przypadku raka prostaty i analogów somatostatyny w przypadku guzów neuroendokrynnych jest dozwolone zgodnie ze standardem leczenia.
2. Nie ustąpiły objawy niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do <= stopnia 1 (CTCAE v5.0) lub stanu wyjściowego (innego niż łysienie).
3. Otrzymanie wszelkich innych badanych środków lub wyrobów w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii próbnej.
4. Nie można połykać leków doustnych
5. Osoby karmiące piersią/karmiące piersią (ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w przypadku olaparybu i ASTX727). Uczestniczki badania karmiące piersią muszą wyrazić zgodę na zaprzestanie karmienia piersią/karmienia piersią na czas trwania leczenia objętego badaniem oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki terapii próbnej.
6. Osoby w ciąży (ze względu na możliwość wywoływania przez olaparyb i ASTX727 poważnych działań niepożądanych u nienarodzonego dziecka). Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane poniżej) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed pierwszym podaniem badanego leku. Uznaje się, że kobieta może zajść w ciążę (niezależnie od orientacji seksualnej, podwiązania jajowodów lub pozostania w celibacie z wyboru), chyba że udokumentowano, że spełnia jedno z dwóch poniższych kryteriów: (1) osiągnęła wiek pomenopauzalny stan (>= 12 ciągłych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza); lub (2) przeszedł sterylizację chirurgiczną (tj. histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników w celu usunięcia macicy i/lub jajników). Osoby cierpiące na jakąkolwiek przypadłość lub sytuację społeczną, która w opinii badacza mogłaby osłabić zdolność uczestnika do wykonywania czynności związanych z badaniem, zakłócać bezpieczeństwo uczestnika lub punkty końcowe badania.
7. Rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
8. Przyjmowanie zabronionych leków, których nie można bezpiecznie odstawić ani zastąpić.