BRCA1/2および相同組換え欠損（HRD）変異腫瘍におけるオラパリブとASTX727

包含基準:

1. 参加者は、組織学的または細胞学的に以下の進行性固形腫瘍（固形腫瘍の種類を問わず）であることが確認されている必要があります。

   フェーズ I、用量漸増: BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、および/または CHEK2 遺伝子の 1 つ以上における生殖細胞系変異および/または体細胞変異*。

   フェーズ Ib、用量拡大**:

   1. 拡大コホート A (n=6): BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、および/または CHEK2 遺伝子の 1 つ以上における生殖系列変異* (体細胞変異を伴う、または伴わない)。

   2. 拡大コホート B (n=6): BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、および/または CHEK2 遺伝子の 1 つ以上における生殖系列変異および/または体細胞変異*。

      • DNA修復変異の検査は、研究の同意または登録前に、CLIA承認の検査によって実施する必要があります。
2. 研究者によって評価されたRECIST 1.1に従って測定可能な疾患を患っている。 以前に照射された領域にある病変は、そのような病変で進行が実証されている場合、測定可能であると考えられます。
3. 参加者は、以前に何らかの治療を受けていて、自分の症状に対して承認された治療に抵抗性または不耐性であるか、現在承認されている治療を受けることを望まない場合があります。

4. 以下の 2 つの基準が満たされる場合、以前の PARP 阻害剤は許可されます。

   1. 参加者は、以前のPARP阻害剤治療中に毒性に関連した用量の減量または用量の遅延を必要としていませんでした。そして
   2. 参加者はPARP阻害剤に対するアレルギー反応を経験していません。
5. 年齢 >= 18 歳
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス <2、または Karnofsky >60%

7. 以下に定義されている適切な臓器機能を示しています。

   適切な骨髄機能:

   1. ヘモグロビン >=10.0 g/dl
   2. 絶対好中球数 >=1,500/マイクロリットル (mcL)
   3. 血小板 >=100,000/mcL

   適切な肝機能:

   1. 総ビリルビン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN)
   2. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/(SGOT) <= 2.5 x 施設内 ULN
   3. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)/(SGPT) <= 2.5 x 施設内 ULN
   4. クレアチニン <= 1.5 x 施設内 ULN またはクレアチニン クリアランス 糸球体濾過速度 (GFR) >= 50 mL/min/1.73 m^2、Cockcroft-Gault 方程式を使用して計算されます。
8. 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
9. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染し、6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている人がこの試験の対象となる。
10. 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
11. C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある人は、治療を受けて治癒している必要があります。 HCV 感染症を患っており、現在治療を受けている人は、HCV ウイルス量が検出されない場合に対象となる可能性があります。
12. 脳転移を治療した患者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で少なくとも4週間進行の証拠が示されない場合に適格となる。 参加者は、研究介入の最初の投与前の少なくとも14日間、ステロイド治療の必要がない必要があります。 1 つまたは 2 つの病変があり、切除または局所放射線治療で確実に治療され、症状がない参加者は 2 週間後に資格が得られます。
13. ヒトのデータおよび/または動物実験の結果とその作用機序に基づくと、ASTX727 とオラパリブは妊婦に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があります。 このため、妊娠の可能性のある女性（以下に定義）は、治験薬の投与期間中および治験薬の最後の投与後6か月間は、ホルモン剤やバリア法を含む適切な避妊法を使用するか、または厳格な禁欲を行うことに同意する必要があります。 このプロトコルで治療または登録された男性（生殖能力のある女性パートナーがいる、または妊娠している）も、治験治療期間中、および治験治療の最後の投与後3か月間、適切な避妊を行うことに同意する必要があります。 この研究に参加している個人（または研究に参加している個人のパートナー）が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに担当医師に通知する必要があります。 女性は、その個人が次の 2 つの基準のいずれかを満たしていることが文書化されていない限り、出産の可能性がある (性的指向、卵管結紮を受けているか、または自らの選択で独身を継続しているかに関係なく) とみなされます。 (1) 閉経後である状態（閉経以外に原因が特定されていない無月経が12ヶ月以上続いている）;または、（2）外科的不妊手術（子宮および/または卵巣を除去するための子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術）を受けている。
14. 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない人は、この試験の対象となります。

注: 骨髄異形成症候群 (MDS) または急性骨髄性白血病 (AML) の診断は、除外 # 7 に従って除外されます。

除外基準:

1. 初回投与後3週間以内に全身抗がん療法、2週間以内に放射線療法、4週間以内に抗体療法を受けている。 前立腺がんに対する黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）類似体と神経内分泌腫瘍に対するソマトスタチン類似体の同時投与は、標準治療に従って許可されています。
2. 過去の抗がん剤治療による有害事象からグレード1以下（CTCAE v5.0）またはベースライン（脱毛症以外）まで回復していない。
3. 治験治療の開始前3週間以内に他の治験薬または治験機器を受領したこと。
4. 経口薬が飲み込めない
5. 授乳中/胸部授乳中の個人（オラパリブおよびASTX727は母乳育児中の乳児に重篤な副作用を引き起こす可能性があるため）。 授乳中の研究参加者は、研究期間中および試験治療の最終投与後1か月間、授乳/胸部授乳を中止することに同意する必要があります。
6. 妊娠中の人（オラパリブとASTX727が胎児に重篤な副作用を引き起こす可能性があるため）。 妊娠の可能性のある女性（以下に定義）は、治験薬の初回投与前の72時間以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 女性は、その個人が次の 2 つの基準のいずれかを満たしていることが文書化されていない限り、出産の可能性がある (性的指向、卵管結紮を受けているか、または自らの選択で独身を継続しているかに関係なく) とみなされます。 (1) 閉経後である状態（閉経以外に原因が特定されていない無月経が12ヶ月以上続いている）;または、（2）外科的不妊手術（子宮および/または卵巣を除去するための子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術）を受けている。 研究者が研究活動に従う参加者の能力を損なう、参加者の安全性、または研究のエンドポイントを妨げる可能性があると研究者が判断した状態または社会的状況を持つ個人。
7. 骨髄異形成症候群 (MDS) または急性骨髄性白血病 (AML) の診断。
8. 安全に中止または代替できない禁止薬物の服用。