Olaparib e ASTX727 nei tumori con mutazione di BRCA1/2 e di ricombinazione omologa (HRD)

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere tumori solidi avanzati confermati istologicamente o citologicamente (qualsiasi tipo di tumore solido) con:

   Fase I, incremento della dose: mutazione germinale e/o somatica* in uno o più dei seguenti geni: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM e/o CHEK2.

   Fase Ib, espansione della dose**:

   1. Coorte di espansione A (n=6): mutazione germinale* (con o senza mutazione somatica associata) in uno o più dei seguenti geni: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM e/o CHEK2;

   2. Coorte di espansione B (n=6): mutazione germinale e/o somatica* in uno o più dei seguenti geni: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM e/o CHEK2.

      • I test per le mutazioni della riparazione del DNA devono essere eseguiti prima del consenso allo studio o dell'arruolamento tramite un test approvato dalla CLIA.
2. Presenta una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato dallo sperimentatore. Lesioni situate in aree precedentemente irradiate sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
3. I partecipanti potrebbero aver ricevuto qualsiasi linea di terapia precedente ed essere refrattari o intolleranti alla terapia approvata per la loro condizione o non essere disposti a ricevere la terapia attualmente approvata.

4. Sono ammessi precedenti inibitori di PARP, a condizione che siano soddisfatti i seguenti due criteri:

   1. Il partecipante NON ha richiesto riduzioni della dose correlate alla tossicità o ritardi nella dose durante il precedente trattamento con inibitore di PARP; E
   2. Il partecipante NON ha manifestato alcuna reazione allergica agli inibitori PARP.
5. Età >=18 anni
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 o Karnofsky >60%

7. Dimostra una funzione organica adeguata come definito di seguito:

   Funzione adeguata del midollo osseo:

   1. emoglobina >=10,0 g/dl
   2. conta assoluta dei neutrofili >=1.500/microlitro (mcL)
   3. piastrine >=100.000/mcL

   Funzionalità epatica adeguata:

   1. bilirubina totale ≤ 1,5 x limite normale superiore istituzionale (ULN)
   2. aspartato aminotransferasi (AST)/(SGOT) <= 2,5 x ULN istituzionale
   3. alanina aminotransferasi (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x ULN istituzionale
   4. creatinina <= 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 50 mL/min/1,73 m^2, calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
9. Sono idonei per questo studio gli individui infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.
10. Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
11. Gli individui con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Gli individui con infezione da HCV attualmente in trattamento potrebbero essere idonei se la carica virale dell’HCV non è rilevabile.
12. Gli individui con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione per almeno 4 settimane. I partecipanti devono non necessitare di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. Un partecipante con una o due lesioni che sono state definitivamente trattate con resezione o radioterapia focale e che non presenta sintomi è idoneo dopo 2 settimane.
13. Sulla base dei risultati di dati sull’uomo e/o di studi sugli animali e sui loro meccanismi d’azione, ASTX727 e olaparib possono causare danni al feto se somministrati a una donna in gravidanza. Per questo motivo, le donne in età fertile (definite di seguito) devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata, compresi metodi ormonali o di barriera o una rigorosa astinenza per la durata del trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Anche i maschi (con partner femminili potenzialmente riproduttive o in gravidanza) trattati o arruolati in questo protocollo devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Qualora un soggetto partecipante a questo studio (o il partner di un soggetto partecipante allo studio) dovesse rimanere incinta o sospettare una gravidanza, dovrà informare immediatamente il medico curante. Una donna è considerata potenzialmente fertile (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta), a meno che non sia documentato che l'individuo soddisfi uno dei seguenti due criteri: (1) ha raggiunto una fase postmenopausale stato (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa); o (2) è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ovvero isterectomia e/o ovariectomia bilaterale per la rimozione dell'utero e/o delle ovaie).
14. Sono idonei a partecipare a questo studio gli individui con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.

Nota: la diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) è esclusa in base all'esclusione n. 7.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto terapie antitumorali sistemiche entro 3 settimane dalla prima dose, radioterapia entro 2 settimane, terapia anticorpale entro 4 settimane. La somministrazione concomitante di analoghi dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) per il cancro alla prostata e di analoghi della somatostatina per i tumori neuroendocrini è consentita come standard di cura.
2. Non si è ripreso da eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale a <= grado 1 (CTCAE v5.0) o al basale (diverso dall'alopecia).
3. Ricezione di qualsiasi altro agente o dispositivo sperimentale entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia di prova.
4. Impossibile deglutire farmaci per via orale
5. Soggetti che allattano al seno/al seno (a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno con olaparib e ASTX727). Le partecipanti allo studio che stanno allattando devono accettare di interrompere l'allattamento al seno/al seno per la durata del trattamento in studio e per 1 mese dopo la dose finale della terapia di studio.
6. Individui in gravidanza (a causa della possibilità che olaparib e ASTX727 causino gravi reazioni avverse al feto). Le donne in età fertile (definite di seguito) devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta), a meno che non sia documentato che l'individuo soddisfi uno dei seguenti due criteri: (1) ha raggiunto una fase postmenopausale stato (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa); o (2) è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica (ovvero isterectomia e/o ovariectomia bilaterale per la rimozione dell'utero e/o delle ovaie). Individui con qualsiasi condizione o circostanza sociale che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del partecipante di rispettare le attività di studio, interferire con la sicurezza dei partecipanti o gli endpoint dello studio.
7. Diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA).
8. Assunzione di un farmaco proibito che non può essere interrotto o sostituito in sicurezza.