Olaparib og ASTX727 i BRCA1/2- og Homologous Recombination Deficient (HRD)-muterede tumorer

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer (enhver solid tumortype) med:

   Fase I, dosiseskalering: Kimline og/eller somatisk mutation* i et eller flere af følgende gener: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM og/eller CHEK2.

   Fase Ib, dosisudvidelse**:

   1. Ekspansionskohorte A (n=6): Kimlinjemutation* (med eller uden ledsagende somatisk mutation) i et eller flere af følgende gener: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM og/eller CHEK2;

   2. Ekspansionskohorte B (n=6): Kimline og/eller somatisk mutation* i et eller flere af følgende gener: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM og/eller CHEK2.

      • Testning for DNA-reparationsmutationer bør finde sted før studiesamtykke eller tilmelding via en CLIA-godkendt test.
2. Har målbar sygdom pr. RECIST 1.1 som vurderet af investigator. Læsioner beliggende i tidligere bestrålede områder anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
3. Deltagerne kan have modtaget en hvilken som helst linje af tidligere terapi og er refraktære eller intolerante over for terapi, der er godkendt for deres tilstand eller uvillige til at modtage aktuelt godkendt terapi.

4. Tidligere PARP-hæmmere er tilladt, forudsat at følgende to kriterier er opfyldt:

   1. Deltageren har IKKE krævet toksicitetsrelaterede dosisreduktioner eller dosisforsinkelser under forudgående PARP-hæmmerbehandling; og
   2. Deltageren har IKKE oplevet nogen allergisk reaktion på PARP-hæmmere.
5. Alder >=18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <2, eller Karnofsky >60 %

7. Demonstrerer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

   Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   1. hæmoglobin >=10,0 g/dl
   2. absolut neutrofiltal >=1.500/mikroliter (mcL)
   3. blodplader >=100.000/mcL

   Tilstrækkelig leverfunktion:

   1. total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   2. aspartataminotransferase (AST)/(SGOT) <= 2,5 x institutionel ULN
   3. alaninaminotransferase (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x institutionel ULN
   4. kreatinin <= 1,5 x institutionel ULN eller kreatininclearance Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
9. Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede individer på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
10. For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
11. Personer med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Personer med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, kan være berettigede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises.
12. Personer med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression i mindst 4 uger. Deltagerne skal være uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. En deltager med en eller to læsioner, der er blevet definitivt behandlet med resektion eller fokal stråling og ikke har nogen symptomer, er berettiget efter 2 uger.
13. Baseret på resultater fra humane data og/eller dyreforsøg og deres virkningsmekanismer kan ASTX727 og olaparib forårsage fosterskader, når de administreres til en gravid kvinde. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (defineret nedenfor) acceptere at bruge passende prævention, herunder hormon- eller barrieremetoder eller streng afholdenhed under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 6 måneder efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen. Mænd (med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale eller som er gravide) behandlet eller tilmeldt denne protokol skal også acceptere at bruge passende prævention under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en person, der deltager i denne undersøgelse (eller partneren til en person, der deltager i undersøgelsen) bliver gravid eller har mistanke om graviditet, skal de straks informere den behandlende læge. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), medmindre det er dokumenteret, at individet opfylder et af følgende to kriterier: (1) har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen); eller (2) har gennemgået kirurgisk sterilisering (dvs. hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi til fjernelse af uterus og/eller ovarier).
14. Personer med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

Bemærk: Diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) er udelukket pr. udelukkelse #7.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget systemiske kræftbehandlinger inden for 3 uger efter første dosis, stråling inden for 2 uger, antistofbehandling inden for 4 uger. Samtidig administration af luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analoger til prostatacancer og somatostatinanaloger til neuroendokrine tumorer er tilladt i henhold til standarden for pleje.
2. Er ikke kommet sig efter bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling til <= grad 1 (CTCAE v5.0) eller baseline (ud over alopeci).
3. Modtagelse af andre forsøgsmidler eller udstyr inden for 3 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
4. Ude af stand til at sluge oral medicin
5. Personer, der ammer/ammer (på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn fra olaparib og ASTX727). Undersøgelsesdeltagere, der ammer, skal indvillige i at stoppe amning/brystmadning under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 1 måned efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
6. Personer, der er gravide (på grund af muligheden for, at olaparib og ASTX727 kan forårsage alvorlige bivirkninger hos det ufødte barn). Kvinder i den fødedygtige alder (defineret nedenfor) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før første administration af undersøgelseslægemidlet. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), medmindre det er dokumenteret, at individet opfylder et af følgende to kriterier: (1) har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen); eller (2) har gennemgået kirurgisk sterilisering (dvs. hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi til fjernelse af uterus og/eller ovarier). Personer med en hvilken som helst tilstand eller social omstændighed, der efter investigatorens mening ville forringe deltagerens evne til at overholde undersøgelsesaktiviteter, forstyrre deltagernes sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter.
7. Diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
8. At tage en forbudt medicin, som ikke sikkert kan seponeres eller erstattes.