Olaparib et ASTX727 dans les tumeurs mutées BRCA1/2 et déficientes en recombinaison homologue (HRD)

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent avoir des tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement (tout type de tumeur solide) avec :

   Phase I, augmentation de la dose : mutation germinale et/ou somatique* dans un ou plusieurs des gènes suivants : BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM et/ou CHEK2.

   Phase Ib, extension de dose** :

   1. Cohorte d'expansion A (n = 6) : mutation germinale* (avec ou sans mutation somatique associée) dans un ou plusieurs des gènes suivants : BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM et/ou CHEK2 ;

   2. Cohorte d'expansion B (n = 6) : mutation germinale et/ou somatique* dans un ou plusieurs des gènes suivants : BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM et/ou CHEK2.

      • Les tests de mutations de réparation de l'ADN doivent avoir lieu avant le consentement à l'étude ou l'inscription via un test approuvé par la CLIA.
2. A une maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par l'investigateur. Les lésions situées dans des zones préalablement irradiées sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
3. Les participants peuvent avoir reçu n'importe quelle ligne de thérapie antérieure et sont réfractaires ou intolérants à la thérapie approuvée pour leur état ou peu disposés à recevoir une thérapie actuellement approuvée.

4. Les inhibiteurs antérieurs de PARP sont autorisés, à condition que les deux critères suivants soient remplis :

   1. Le participant n'a PAS eu besoin de réductions de dose ou de retards de dose liés à la toxicité lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de PARP ; et
   2. Le participant n'a subi aucune réaction allergique aux inhibiteurs de PARP.
5. Âge >=18 ans
6. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 ou Karnofsky > 60 %

7. Démontre une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   Fonction adéquate de la moelle osseuse :

   1. hémoglobine >=10,0 g/dl
   2. nombre absolu de neutrophiles >=1 500/microlitre (mcL)
   3. plaquettes >=100 000/mcL

   Fonction hépatique adéquate :

   1. bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure normale de l'établissement (LSN)
   2. aspartate aminotransférase (AST)/(SGOT) <= 2,5 x LSN institutionnelle
   3. alanine aminotransférase (ALT)/(SGPT) <= 2,5 x LSN institutionnelle
   4. créatinine <= 1,5 x LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2, calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
8. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
9. Les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
10. Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
11. Les personnes ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traitées et guéries. Les personnes infectées par le VHC qui suivent actuellement un traitement pourraient être éligibles si la charge virale du VHC est indétectable.
12. Les personnes présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines. Les participants ne doivent pas avoir besoin de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude. Un participant présentant une ou deux lésions qui ont été définitivement traitées par résection ou radiothérapie focale et qui ne présente aucun symptôme est éligible après 2 semaines.
13. Sur la base des résultats de données humaines et/ou d'études animales, et de leurs mécanismes d'action, l'ASTX727 et l'olaparib peuvent nuire au fœtus lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (définies ci-dessous) doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, y compris des méthodes hormonales ou de barrière ou une abstinence stricte pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les hommes (avec des partenaires féminines en âge de procréer ou enceintes) traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Si une personne participant à cette étude (ou le partenaire d'une personne participant à l'étude) tombe enceinte ou soupçonne une grossesse, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer (indépendamment de son orientation sexuelle, du fait qu'elle ait subi une ligature des trompes ou qu'elle soit restée célibataire par choix), à moins qu'il ne soit documenté que l'individu répond à l'un des deux critères suivants : (1) a atteint un stade postménopausique. état (>= 12 mois consécutifs d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) ; ou (2) a subi une stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale pour l'ablation de l'utérus et/ou des ovaires).
14. Les personnes atteintes d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

Remarque : Les diagnostics de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) sont exclus conformément à l'exclusion n° 7.

Critère d'exclusion:

1. A reçu des traitements anticancéreux systémiques dans les 3 semaines suivant la première dose, une radiothérapie dans les 2 semaines, un traitement par anticorps dans les 4 semaines. L'administration concomitante d'analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour le cancer de la prostate et d'analogues de la somatostatine pour les tumeurs neuroendocrines est autorisée conformément aux normes de soins.
2. Ne s'est pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur <= grade 1 (CTCAE v5.0) ou de base (autre que l'alopécie).
3. Réception de tout autre agent ou dispositif expérimental dans les 3 semaines précédant le début du traitement d'essai.
4. Incapable d'avaler des médicaments oraux
5. Les personnes qui allaitent (en raison du risque d'effets indésirables graves liés à l'olaparib et à l'ASTX727 chez les nourrissons allaités). Les participantes à l'étude qui allaitent doivent accepter d'interrompre l'allaitement/l'allaitement pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 1 mois après la dose finale du traitement d'essai.
6. Les personnes enceintes (en raison du risque que l'olaparib et l'ASTX727 provoquent des effets indésirables graves chez l'enfant à naître). Les femmes en âge de procréer (définies ci-dessous) doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la première administration du médicament à l'étude. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer (indépendamment de son orientation sexuelle, du fait qu'elle ait subi une ligature des trompes ou qu'elle soit restée célibataire par choix), à moins qu'il ne soit documenté que l'individu répond à l'un des deux critères suivants : (1) a atteint un stade postménopausique. état (>= 12 mois consécutifs d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) ; ou (2) a subi une stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale pour l'ablation de l'utérus et/ou des ovaires). Les personnes présentant une condition ou une circonstance sociale qui, de l'avis de l'enquêteur, nuirait à la capacité du participant à se conformer aux activités de l'étude, interférerait avec la sécurité des participants ou les paramètres de l'étude.
7. Diagnostic du syndrome myélodysplasique (SMD) ou de la leucémie myéloïde aiguë (LMA).
8. Prendre un médicament interdit qui ne peut être interrompu ou remplacé en toute sécurité.