Studie účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky BCD-180 u pacientů s axiální spondyloartritidou (LEVENTA)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu s účastí ve studii.
2. Muži a ženy ve věku >18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu s účastí.
3. Pozitivní výsledek testu na HLA-B27.

4. 4. Přítomnost r-axSpA NEBO nr-axSpA podle kritérií uvedených níže:

   • r-axSpA: diagnóza axSpA splňuje kritéria ASAS 2009 s výhradou přítomnosti radiografických známek sakroiliitidy podle modifikovaných newyorských kritérií (van der Linden et al. 1984) podle centrálního přehledu. Do studie mohou být také zahrnuti jedinci se stanovenou diagnózou ankylozující spondylitidy podle modifikovaných newyorských kritérií (van der Linden et al. 1984).
   • nr-axSpA: diagnóza axSpA splňuje kritéria ASAS 2009 při absenci rentgenových známek sakroiliitidy podle modifikovaných newyorských kritérií (van der Linden et al. 1984) podle centrálního přehledu.

5. Aktivní onemocnění při screeningu a randomizační návštěvě diagnostikované na základě obou kritérií:

   • ASDAS-CRP ≥2,1
   • hodnocení závažnosti bolesti zad ≥4 na NRS (BASDAI, otázka č. 2).
6. Pro subjekty s nr-axSpA: přítomnost objektivních příznaků sakroiliitidy na MRI (podle ASAS/OMERACT) hodnocených centrálním přehledem A/NEBO na základě hladiny hsCRP > 1,5 ULN při screeningu.
7. Pro subjekty s r-axSpA: hladina hsCRP ˃1,5 ULN při screeningu.
8. Trvání bolesti zad ≥ 3 měsíce, věk < 45 let na začátku bolesti zad spojené s axSpA.

9. Splnění alespoň jednoho z následujících kritérií na základě hodnocení zkoušejícího:

   • Nedostatečná odpověď na léčbu NSAID definovaná jako nedostatečná odpověď na léčbu NSA v terapeutických dávkách po dobu nejméně 4 týdnů nebo nedostatečná odpověď na léčbu dvěma NSAID v maximální povolené dávce s celkovou délkou léčby nejméně 4 týdny;
   • Kontraindikace pro léčbu NSAID;
   • Nesnášenlivost léčby více než jedním NSAID.

10. U subjektů se zkušenostmi s bDMARD a/nebo cílených subjektů se zkušenostmi se syntetickým DMARD (tsDMARD): splňující alespoň jedno z následujících kritérií na základě hodnocení zkoušejícího:

    • nedostatek a/nebo ztráta účinnosti podle doporučení Evropské aliance asociací pro revmatologii 2022 (EULAR 2022) při léčbě adekvátními dávkami bDMARD nebo tsDMARD po dobu ≥ 12 týdnů;
    • intolerance bDMARD a/nebo tsDMARD používaných k léčbě axSpA (bez ohledu na délku léčby).
11. Pro subjekty, které pokračují v užívání NSAID nebo inhibitorů COX-2: dávka léčiva by měla být stabilní po dobu alespoň 14 dnů před návštěvou 1/týden 0.
12. Pro ženy: negativní výsledek těhotenského testu při screeningu (test se neprovádí u žen, které jsou po menopauze minimálně 2 roky nebo jsou chirurgicky sterilní) .
13. Schopnost subjektu dodržovat postupy protokolu podle vyšetřovatele.
14. Ochota subjektů a jejich sexuálních partnerů ve fertilním věku používat spolehlivé metody antikoncepce od data podpisu ICF po celou dobu studie a po dobu 8 týdnů po posledním podání BCD-180/placeba (infuze)/adalimumabu/placeba ( subkutánně). Tento požadavek se nevztahuje na subjekty, které podstoupily operativní sterilizaci, a ženy, které jsou po menopauze déle než 2 roky.

15. Pro účastnice ve fertilním věku od podepsání formuláře informovaného souhlasu, během studie a po dobu 8 týdnů po poslední dávce BCD-180/placebo (intravenózně)/adalimumab/placebo (subkutánně):

    • žádné darování vajíček pro ženské subjekty;
    • žádné darování spermatu pro muže.

Kritéria vyloučení:

1. Odmítnutí užívání NSA k léčbě axSpA z jakýchkoli subjektivních důvodů, které nemají klinické opodstatnění.

2. Užívání následujících léků/postupů:

   • kdykoli před podepsáním ICF: celkové ozáření lymfatických uzlin;
   • kdykoli před podpisem ICF: transplantace kostní dřeně, včetně transplantace kmenových a krvetvorných buněk pro jakékoli indikace;
   • kdykoli před podpisem ICF: splenektomie;
   • do 8 týdnů před podpisem ICF: léčba imunoglobuliny;
   • do 12 měsíců před podpisem MKF: použití imunosupresiv. Výjimka: glukokortikoidy. Subjekt užívající glukokortikoidy může být zahrnut do studie za předpokladu, že denní dávka glukokortikoidů je ≤10 mg/den (vypočteno s ohledem na prednisolon) a byla stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před návštěvou randomizace.
   • během 4 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu: použití syntetických DMARD a thiopurinů, včetně, ale bez omezení na: 6-merkaptopurin, azathioprin a další.

   Výjimka: léčivé přípravky uvedené níže, pokud jejich dávka byla stabilní po dobu 4 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu:

   • perorální nebo parenterální methotrexát v dávce ≤ 25 mg/týden, léčba by měla být zahájena nejméně 8 týdnů před podepsáním ICF;

   • Kyselina 5-aminosalicylová a její deriváty, včetně sulfasalazinu, v dávce nepřesahující 3 g/den, za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 8 týdnů před podpisem ICF. Subjekty se zánětlivým onemocněním střev (IBD) mohou být léčeny topickou kyselinou 5-aminosalicylovou v terapeutických dávkách;

     • intraartikulární a paraspinální glukokortikoidy do 4 týdnů před Randomizační návštěvou, intramuskulární glukokortikoidy do 2 týdnů před Randomizační návštěvou;
     • použití alkylačních činidel kdykoli během 12 měsíců před podpisem ICF;
     • administrace BCD-180 kdykoli před podpisem ICF.
3. Očkování jakoukoliv vakcínou do 12 týdnů před podpisem ICF.

4. Zdokumentovaná přítomnost jedné nebo více z uvedených podmínek:

   • během 8 týdnů před podepsáním ICF a během období screeningu: exacerbovaná IBD (atak Crohnovy choroby nebo exacerbace (relaps, ataka) ulcerózní kolitidy), těžká, generalizovaná, pustulózní, exsudativní, psoriáza rukou a nohou;
   • akutní uveitida během méně než 2 týdnů před podepsáním ICF a během období screeningu.

   Vyjasnění: pro subjekty s IBD: Léčba IBD musí být stabilní po dobu 8 týdnů před podepsáním ICF. Pro subjekty s psoriázou: mohou být použity topické přípravky.

5. Současná diagnóza nebo anamnéza těžké imunodeficience jakéhokoli původu.
6. Diagnóza infekce HIV, hepatitidy B, hepatitidy C.

7. Následující výsledky laboratorních testů při screeningu:

   • aktivita transamináz (ALT a/nebo AST) >1,5xULN;
   • aktivita ALP >1,5xULN;
   • počet bílých krvinek <3,0 buněk x 109/l;
   • počet neutrofilů <1,5 buňky x 109/l;
   • počet lymfocytů <0,8 buněk x 109/l;
   • počet krevních destiček <100 buněk × 109/l;
   • hladina hemoglobinu <100 g/l;
   • Kreatinin v séru > ULN.
8. Klinicky významné onemocnění štítné žlázy a/nebo klinicky významná odchylka hladiny TSH od referenčních hodnot při screeningu.
9. Diagnóza aktivní nebo latentní tuberkulózy, včetně anamnézy tuberkulózy.
10. Velká operace během 4 týdnů před podepsáním ICF nebo velká operace plánovaná na období účasti ve studii.
11. Zdokumentovaná diagnóza infekční mononukleózy během 8 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu, jakákoli aktivní infekce nebo rekurentní infekce během 4 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu, včetně horečky ≥38 °C při randomizační návštěvě.
12. Zdokumentovaná diagnóza jakékoli jiné chronické infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko infekčních komplikací.
13. Závažná infekční onemocnění (vyžadující hospitalizaci, parenterální použití antibakteriálních, antimykotických nebo antiprotozoálních léků) do 8 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu.
14. Systémová antibakteriální, antimykotická nebo antiprotozoální léčba během 8 týdnů před podpisem ICF a během období screeningu.
15. Epileptické záchvaty, anamnéza záchvatů.
16. Anamnéza nebo současná (v době podepsání ICF a během screeningového období) významných nekontrolovaných neuropsychiatrických poruch, těžké deprese a/nebo pokusů o sebevraždu, rizika sebevraždy a/nebo jakéhokoli psychiatrického onemocnění, které podle názoru zkoušejícího , může pro subjekt představovat nadměrné riziko nebo mít dopad na schopnost subjektu dodržovat protokol.
17. Známá (včetně historických dat) závislost na alkoholu nebo drogách, zneužívání psychoaktivních látek nebo drog, důkaz závislosti na alkoholu/drogách nebo současné zneužívání, které je podle názoru zkoušejícího kontraindikací terapie AS nebo omezuje adherenci k léčbě.

18. Následující nemoci:

    • při screeningu a/nebo v minulosti a na Randomizační návštěvě: non-axSpA zánětlivé onemocnění kloubů (včetně revmatoidní artritidy, dny, psoriatické artritidy, lymské boreliózy atd.),
    • při screeningu a/nebo při randomizační návštěvě: reaktivní artritida,
    • při screeningu a/nebo v minulosti a na Randomizační návštěvě: systémová autoimunitní onemocnění (včetně systémového lupus erythematodes, systémové sklerodermie, zánětlivé myopatie, smíšené formy zánětlivých onemocnění pojiva, overlap syndrom atd.).

    Výjimka: do studie mohou být zařazeny tyto předměty:

    • způsobilí pacienti s psoriázou;
    • s diagnózou IBD, ve stadiu remise bez nutnosti systémové terapie;
    • s uveitidou spojenou s axSpA, s výjimkou subjektů s těžkou poruchou zraku nebo se zrakem na jedno oko, subjektů se zákalem rohovky, významnou kataraktou, zákalem zadního pouzdra nebo zadní synechií ve studovaném oku takové závažnosti, že hodnocení závažnosti uveitidy je nedostatečné nebo nemožné. Vyjasnění: studie může zahrnovat subjekty s předchozí akutní uveitidou 2 týdny po vyléčení, včetně těch, kteří dostávají topickou terapii, včetně intrabulbárního podávání glukokortikoidů.
19. Komorbidity (včetně, ale bez omezení, metabolických, hematologických, ledvinových, jaterních, plicních, neurologických, endokrinních, srdečních, infekčních, gastrointestinálních poruch), včetně poruch probíhajících v době screeningu, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit průběh radiografického axSpA, výsledky hodnocení jeho symptomů nebo vytvořit nepřijatelné riziko pro subjekt ze studijní terapie.
20. Známá alergie nebo intolerance na kteroukoli složku testovaného léku, premedikačních léků používaných v této klinické studii. Pro bDMARDs a/nebo subjekty dosud neléčené tsDMARD: známá alergie nebo intolerance jakékoli složky adalimumabu.
21. Pro bDMARD a/nebo tsDMARD dosud neléčené subjekty: kontraindikace pro použití adalimumabu.
22. Anamnéza angioedému.
23. Fibromyalgie nebo jiné stavy spojené s chronickou bolestí.
24. Lymfoproliferativní onemocnění nebo malignity s délkou remise kratší než 5 let, s výjimkou vyléčeného bazaliomu a karcinomu děložního čípku in situ.
25. Těhotenství, plánování těhotenství (včetně těhotenství sexuálních partnerek mužských subjektů studie) méně než 8 týdnů po posledním podání BCD-180/placeba (intravenózně)/adalimumabu/placeba (subkutánně), kojení.
26. Kontraindikace MRI.
27. Současná účast v jiných klinických studiích, stejně jako předchozí účast v jiných klinických studiích méně než 3 měsíce před podpisem ICF, předchozí účast v této studii.

Výjimka: subjekty, které z této studie vypadly při screeningu.