Estudo da eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica do BCD-180 em pacientes com espondiloartrite axial (LEVENTA)

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado para participação no estudo.
2. Homens e mulheres com idade >18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participação.
3. Resultado de teste positivo para HLA-B27.

4. 4. Presença de r-axSpA OU nr-axSpA de acordo com os critérios fornecidos abaixo:

   • r-axSpA: o diagnóstico de axSpA atende aos critérios ASAS 2009, sujeito à presença de sinais radiográficos de sacroileíte de acordo com os critérios modificados de Nova York (van der Linden et al. 1984) de acordo com a revisão central. Indivíduos com diagnóstico estabelecido de espondilite anquilosante de acordo com os critérios modificados de Nova York também podem ser incluídos no estudo (van der Linden et al. 1984).
   • nr-axSpA: o diagnóstico de axSpA atende aos critérios ASAS 2009 na ausência de sinais radiográficos de sacroileíte de acordo com os critérios modificados de Nova York (van der Linden et al. 1984) de acordo com a revisão central.

5. Doença ativa na triagem e na consulta de randomização diagnosticada com base em ambos os critérios:

   • ASDAS-PCR ≥2,1
   • avaliação da gravidade da dor nas costas ≥4 na NRS (BASDAI, questão nº 2).
6. Para indivíduos com nr-axSpA: presença de sinais objetivos de sacroileíte por ressonância magnética (de acordo com ASAS/OMERACT), conforme avaliado pela revisão central E/OU com base no nível de hsCRP >1,5 ULN na triagem.
7. Para indivíduos com r-axSpA: nível de hsCRP ˃1,5 ULN na triagem.
8. Duração da dor nas costas ≥3 meses, idade <45 anos no início da dor nas costas associada a axSpA.

9. Atender a pelo menos um dos seguintes critérios com base na avaliação do Investigador:

   • Resposta inadequada à terapia com AINEs definida como resposta insuficiente à terapia com AINEs em doses terapêuticas por pelo menos 4 semanas, ou resposta insuficiente à terapia com dois AINEs na dose máxima permitida com duração total da terapia de pelo menos 4 semanas;
   • Contra-indicações para terapia com AINEs;
   • Intolerância à terapia com mais de um AINE.

10. Para indivíduos com experiência em bDMARDs e/ou com experiência em DMARD sintético direcionado (tsDMARD): atender a pelo menos um dos seguintes critérios com base na avaliação do Investigador:

    • falta e/ou perda de eficácia, de acordo com as recomendações da Aliança Europeia de Associações para Reumatologia 2022 (EULAR 2022), durante terapia com doses adequadas de bDMARDs ou tsDMARDs por ≥12 semanas;
    • intolerância a bDMARDs e/ou tsDMARDs utilizados para o tratamento de axSpA (independentemente da duração do tratamento).
11. Para indivíduos que continuam a receber AINEs ou inibidores de COX-2: a dose do medicamento deve ser estável por pelo menos 14 dias antes da Visita 1/Semana 0.
12. Para mulheres: resultado negativo do teste de gravidez na triagem (o teste não é realizado em mulheres que estejam na pós-menopausa há pelo menos 2 anos ou que sejam cirurgicamente estéreis).
13. A capacidade do sujeito de seguir os procedimentos do Protocolo, segundo o Investigador.
14. Disposição dos participantes e seus parceiros sexuais com potencial para engravidar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​a partir da data de assinatura do TCLE, durante todo o estudo e por 8 semanas após a última administração de BCD-180/placebo (infusões)/adalimumabe/placebo ( por via subcutânea). Este requisito não se aplica a indivíduos que tenham sido submetidos a esterilização cirúrgica e mulheres que estejam na pós-menopausa há mais de 2 anos.

15. Para participantes com potencial para engravidar, desde a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, durante todo o estudo e por 8 semanas após a última dose de BCD-180/placebo (via intravenosa)/adalimumabe/placebo (subcutâneo):

    • nenhuma doação de óvulos para mulheres;
    • nenhuma doação de esperma para indivíduos do sexo masculino.

Critério de exclusão:

1. Recusa em tomar AINEs para o tratamento de axSpA por quaisquer razões subjetivas que não tenham justificativa clínica.

2. Uso dos seguintes medicamentos/procedimentos:

   • a qualquer momento antes da assinatura do TCLE: irradiação linfoide total;
   • a qualquer momento antes da assinatura do TCLE: transplante de medula óssea, incluindo transplante de células-tronco e hematopoiéticas para quaisquer indicações;
   • a qualquer momento antes da assinatura do TCLE: esplenectomia;
   • até 8 semanas antes da assinatura do TCLE: tratamento com imunoglobulinas;
   • nos 12 meses anteriores à assinatura do TCLE: uso de imunossupressores. Exceção: glicocorticóides. Um sujeito recebendo glicocorticóides pode ser incluído no estudo, desde que a dose diária de glicocorticóides seja ≤10 mg/dia (calculada com referência à prednisolona) e esteja estável por pelo menos 4 semanas antes da Visita de Randomização.
   • dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem: uso de DMARDs sintéticos e tiopurinas, incluindo, mas não se limitando a: 6-mercaptopurina, azatioprina e outros.

   Exceção: os medicamentos listados abaixo se a sua dose se manteve estável durante 4 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de rastreio:

   • metotrexato oral ou parenteral em dose ≤25 mg/semana, a terapia deverá ser iniciada pelo menos 8 semanas antes da assinatura do TCLE;

   • Ácido 5-aminossalicílico e seus derivados, incluindo sulfassalazina, em dose não superior a 3 g/dia, desde que a terapia tenha sido iniciada pelo menos 8 semanas antes da assinatura do TCLE. Indivíduos com doença inflamatória intestinal (DII) podem ser tratados com ácido 5-aminossalicílico tópico em doses terapêuticas;

     • glicocorticóides intra-articulares e paraespinhais nas 4 semanas anteriores à visita de randomização, glicocorticóides intramusculares nas 2 semanas anteriores à visita de randomização;
     • uso de agentes alquilantes em qualquer momento nos 12 meses anteriores à assinatura do TCLE;
     • Administração do BCD-180 a qualquer momento antes de assinar o TCLE.
3. Vacinação com qualquer vacina nas 12 semanas anteriores à assinatura do TCLE.

4. Presença documentada de uma ou mais das condições listadas:

   • nas 8 semanas anteriores à assinatura do TCLE e durante o período de triagem: DII exacerbada (ataque de doença de Crohn ou exacerbação (recidiva, ataque) de colite ulcerativa), grave, generalizada, pustulosa, exsudativa, psoríase de mãos e pés;
   • uveíte aguda em menos de 2 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem.

   Esclarecimento: para indivíduos com DII: a terapia para DII deve ser estável por 8 semanas antes da assinatura do TCLE. Para indivíduos com psoríase: podem ser utilizados produtos tópicos.

5. Um diagnóstico atual ou história de imunodeficiência grave de qualquer origem.
6. Um diagnóstico de infecção por HIV, hepatite B, hepatite C.

7. Os seguintes resultados de testes laboratoriais na triagem:

   • Atividade de transaminase (ALT e/ou AST) >1,5×ULN;
   • Atividade de ALP >1,5×ULN;
   • Contagem de leucócitos <3,0 células×109/L;
   • Contagem de neutrófilos <1,5 células×109/L;
   • Contagem de linfócitos <0,8 células×109/L;
   • Contagem de plaquetas <100 células × 109/L;
   • Nível de hemoglobina <100 g/L;
   • Creatinina sérica no sangue >LSN.
8. Doença da tireoide clinicamente significativa e/ou desvio clinicamente significativo do nível de TSH dos valores de referência na triagem.
9. Diagnóstico de tuberculose ativa ou latente, incluindo história de tuberculose.
10. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à assinatura do TCLE ou cirurgia de grande porte planejada para o período de participação no estudo.
11. Diagnóstico documentado de mononucleose infecciosa dentro de 8 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem, qualquer infecção ativa ou infecção recorrente dentro de 4 semanas antes da assinatura do TCLE e durante o período de triagem, incluindo febre ≥38°C na Visita de Randomização.
12. Diagnóstico documentado de qualquer outra infecção crônica que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco de complicações infecciosas.
13. Doenças infecciosas graves (que exijam hospitalização, uso parenteral de medicamentos antibacterianos, antimicóticos ou antiprotozoários) nas 8 semanas anteriores à assinatura do TCLE e durante o período de triagem.
14. Terapia antibacteriana, antimicótica ou antiprotozoária sistêmica nas 8 semanas anteriores à assinatura do TCLE e durante o período de triagem.
15. Crises epilépticas, história de convulsões.
16. Uma história ou atual (no momento da assinatura do TCLE e durante o período de triagem) de distúrbios neuropsiquiátricos significativos não controlados, depressão grave e/ou tentativas de suicídio, risco de suicídio e/ou qualquer doença psiquiátrica que, na opinião do investigador , pode representar um risco excessivo para o sujeito ou ter impacto na capacidade do sujeito de seguir o protocolo.
17. Dependência conhecida (inclusive de dados históricos) de álcool ou drogas, abuso de substâncias psicoativas ou drogas, evidência de dependência de álcool/drogas ou abuso atual que, na opinião do investigador, é uma contra-indicação à terapia AS ou limita a adesão ao tratamento.

18. As seguintes doenças:

    • na triagem e/ou no passado e na visita de randomização: doença inflamatória articular não axSpA (incluindo artrite reumatóide, gota, artrite psoriática, doença de Lyme, etc.),
    • na triagem e/ou na visita de randomização: artrite reativa,
    • na triagem e/ou no passado e na visita de randomização: doenças autoimunes sistêmicas (incluindo lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia sistêmica, miopatia inflamatória, formas mistas de doenças inflamatórias do tecido conjuntivo, síndrome de sobreposição, etc.).

    Exceção: poderão ser incluídos no estudo os seguintes sujeitos:

    • pacientes elegíveis com psoríase;
    • com diagnóstico de DII, em fase de remissão sem necessidade de terapia sistêmica;
    • com uveíte associada a axSpA, exceto para indivíduos com deficiência visual grave ou com visão em um olho, indivíduos com opacidade da córnea, catarata significativa, opacidade da cápsula posterior ou sinéquia posterior no olho estudado de tal gravidade que torna a avaliação da gravidade da uveíte insuficiente ou impossível. Esclarecimento: o estudo pode incluir indivíduos com uveíte aguda prévia 2 semanas após a resolução, incluindo aqueles que recebem terapia tópica, incluindo administração intrabulbar de glicocorticóides.
19. Comorbidades (incluindo, entre outras, distúrbios metabólicos, hematológicos, renais, hepáticos, pulmonares, neurológicos, endócrinos, cardíacos, infecciosos, gastrointestinais), incluindo distúrbios em curso no momento da triagem, que, na opinião do investigador, podem afetar o curso do axSpA radiográfico, os resultados da avaliação de seus sintomas ou criar um risco inaceitável para o sujeito da terapia do estudo.
20. Alergia ou intolerância conhecida a qualquer componente do medicamento em teste, medicamentos pré-medicados utilizados neste estudo clínico. Para bDMARDs e/ou indivíduos virgens de tsDMARD: alergia ou intolerância conhecida a qualquer componente do adalimumabe.
21. Para bDMARDs e/ou indivíduos virgens de tsDMARD: contraindicações para o uso de adalimumabe.
22. Uma história de angioedema.
23. Fibromialgia ou outras condições associadas à dor crônica.
24. Doenças linfoproliferativas ou malignidades com duração de remissão inferior a 5 anos, com exceção do carcinoma basocelular curado e do câncer cervical in situ.
25. Gravidez, planejamento da gravidez (incluindo gravidez de parceiras sexuais femininas de sujeitos masculinos do estudo) menos de 8 semanas após a última administração de BCD-180/placebo (por via intravenosa)/adalimumabe/placebo (subcutâneo), amamentação.
26. Contra-indicações para ressonância magnética.
27. Participação simultânea em outros estudos clínicos, bem como participação prévia em outros estudos clínicos menos de 3 meses antes da assinatura do TCLE, participação prévia neste estudo.

Exceção: sujeitos que abandonaram este estudo na triagem.