Исследование эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики BCD-180 у пациентов с аксиальным спондилоартритом (ЛЕВЕНТА)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.
2. Мужчины и женщины старше 18 лет на момент подписания формы информированного согласия на участие.
3. Положительный результат теста на HLA-B27.

4. 4. Наличие r-axSpA ИЛИ nr-axSpA в соответствии с критериями, представленными ниже:

   • r-axSpA: диагноз axSpA соответствует критериям ASAS 2009 при условии наличия рентгенологических признаков сакроилеита в соответствии с модифицированными критериями Нью-Йорка (van der Linden et al. 1984) согласно центральному обзору. В исследование также могут быть включены субъекты с установленным диагнозом анкилозирующий спондилит согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям (van der Linden et al., 1984).
   • nr-axSpA: диагноз axSpA соответствует критериям ASAS 2009 при отсутствии рентгенологических признаков сакроилеита в соответствии с модифицированными критериями Нью-Йорка (van der Linden et al. 1984) согласно центральному обзору.

5. Активное заболевание при скрининге и рандомизирующем визите диагностируется на основании обоих критериев:

   • АСДАС-СРБ ≥2,1
   • оценка выраженности болей в спине ≥4 по шкале NRS (BASDAI, вопрос №2).
6. Для субъектов с nr-axSpA: наличие объективных МРТ-признаков сакроилеита (по шкале ASAS/OMERACT) по оценке централизованного обзора И/ИЛИ на основании уровня вчСРБ >1,5 ВГН при скрининге.
7. Для субъектов с r-axSpA: уровень вчСРБ ~1,5 ВГН при скрининге.
8. Продолжительность боли в спине ≥3 месяцев, возраст <45 лет на момент появления боли в спине, связанной с axSpA.

9. Соответствие хотя бы одному из следующих критериев, основанных на оценке следователя:

   • Неадекватный ответ на терапию НПВП определяется как недостаточный ответ на терапию НПВП в терапевтических дозах в течение не менее 4 недель или недостаточный ответ на терапию двумя НПВП в максимально разрешенной дозе при общей продолжительности терапии не менее 4 недель;
   • Противопоказания к терапии НПВП;
   • Непереносимость терапии более чем одним НПВП.

10. Для субъектов, получавших bDMARD и/или целевых синтетических DMARD (tsDMARD): соответствие хотя бы одному из следующих критериев, основанных на оценке исследователя:

    • отсутствие и/или потеря эффективности в соответствии с рекомендациями Европейского альянса ассоциаций ревматологов 2022 (EULAR 2022) при терапии адекватными дозами bDMARD или tsDMARD в течение ≥12 недель;
    • непереносимость bDMARD и/или tsDMARD, применяемых для лечения axSpA (независимо от продолжительности лечения).
11. Для субъектов, продолжающих получать НПВП или ингибиторы ЦОГ-2: доза препарата должна оставаться неизменной в течение как минимум 14 дней до визита 1/недели 0.
12. Для женщин: отрицательный результат теста на беременность при скрининге (тест не проводится женщинам, находящимся в постменопаузе не менее 2 лет или хирургически стерильным).
13. Способность субъекта следовать протокольным процедурам, по мнению следователя.
14. Готовность субъектов и их сексуальных партнеров детородного возраста использовать надежные методы контрацепции с даты подписания МКФ, на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после последнего введения BCD-180/плацебо (инфузии)/адалимумаба/плацебо ( подкожно). Данное требование не распространяется на субъектов, перенесших оперативную стерилизацию, и женщин, находящихся в постменопаузе более 2 лет.

15. Для участников детородного возраста с момента подписания формы информированного согласия, на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после последней дозы BCD-180/плацебо (внутривенно)/адалимумаба/плацебо (подкожно):

    • отсутствие донорства яйцеклеток для женщин;
    • нет донорства спермы для мужчин.

Критерий исключения:

1. Отказ от приема НПВП для лечения аксСпА по каким-либо субъективным причинам, не имеющим клинического обоснования.

2. Использование следующих лекарств/процедур:

   • в любое время до подписания МКФ: тотальное лимфоидное облучение;
   • в любое время до подписания МКФ: трансплантация костного мозга, в том числе трансплантация стволовых и гемопоэтических клеток по любым показаниям;
   • в любое время до подписания МКФ: спленэктомия;
   • в течение 8 недель до подписания МКФ: лечение иммуноглобулинами;
   • в течение 12 месяцев до подписания МКФ: применение иммунодепрессантов. Исключение: глюкокортикоиды. Субъект, получающий глюкокортикоиды, может быть включен в исследование при условии, что суточная доза глюкокортикоидов составляет ≤10 мг/день (рассчитана относительно преднизолона) и была стабильной в течение как минимум 4 недель до рандомизационного визита.
   • в течение 4 недель до подписания МКФ и в период скрининга: применение синтетических БПВП и тиопуринов, включая, помимо прочего: 6-меркаптопурин, азатиоприн и др.

   Исключение: перечисленные ниже лекарственные средства, если их доза была стабильной в течение 4 недель до подписания МКФ и в течение периода скрининга:

   • пероральный или парентеральный метотрексат в дозе ≤25 мг/нед, терапию следует начинать не менее чем за 8 недель до подписания МКФ;

   • 5-аминосалициловая кислота и ее производные, включая сульфасалазин, в дозе не более 3 г/сут при условии, что терапия начата не менее чем за 8 недель до подписания МКФ. Субъектов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) можно лечить местным применением 5-аминосалициловой кислоты в терапевтических дозах;

     • внутрисуставные и параспинальные глюкокортикоиды в течение 4 недель до рандомизационного визита, внутримышечные глюкокортикоиды в течение 2 недель до рандомизационного визита;
     • использование алкилирующих агентов в любое время в течение 12 месяцев до подписания МКФ;
     • Администрация BCD-180 в любое время до подписания ICF.
3. Вакцинация любыми вакцинами в течение 12 недель до подписания МКФ.

4. Документально подтвержденное наличие одного или нескольких из перечисленных состояний:

   • в течение 8 недель до подписания МКФ и в период скрининга: обострение ВЗК (атака болезни Крона или обострение (рецидив, приступ) язвенного колита), тяжелый, генерализованный, пустулезный, экссудативный, псориаз кистей и стоп;
   • острый увеит менее чем за 2 недели до подписания МКФ и в период скрининга.

   Пояснение: для субъектов с ВЗК: терапия ВЗК должна быть стабильной в течение 8 недель до подписания МКФ. Для пациентов с псориазом: можно использовать продукты местного применения.

5. Текущий диагноз или тяжелый иммунодефицит любого происхождения в анамнезе.
6. Диагноз ВИЧ-инфекция, гепатит В, гепатит С.

7. Следующие результаты лабораторных исследований при скрининге:

   • Активность трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) >1,5×ВГН;
   • Активность ЩФ >1,5×ВГН;
   • Количество лейкоцитов <3,0 клеток×109/л;
   • Число нейтрофилов <1,5 клеток×109/л;
   • Количество лимфоцитов <0,8 клеток×109/л;
   • Количество тромбоцитов <100 клеток × 109/л;
   • Уровень гемоглобина <100 г/л;
   • Креатинин сыворотки крови >ВГН.
8. Клинически значимое заболевание щитовидной железы и/или клинически значимое отклонение уровня ТТГ от референтных значений при скрининге.
9. Диагностика активного или латентного туберкулеза, включая туберкулез в анамнезе.
10. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до подписания МКФ или масштабное хирургическое вмешательство, запланированное на период участия в исследовании.
11. Документально подтвержденный диагноз инфекционного мононуклеоза в течение 8 недель до подписания МКФ и в течение периода скрининга, любая активная инфекция или рецидивирующая инфекция в течение 4 недель до подписания МКФ и в течение периода скрининга, включая лихорадку ≥38°C во время рандомизационного визита.
12. Документально подтвержден диагноз любой другой хронической инфекции, которая, по мнению исследователя, может повысить риск инфекционных осложнений.
13. Тяжелые инфекционные заболевания (требующие госпитализации, парентерального применения антибактериальных, антимикотических или противопротозойных препаратов) в течение 8 недель до подписания МКФ и в период скрининга.
14. Системная антибактериальная, антимикотическая или антипротозойная терапия в течение 8 недель до подписания МКФ и в период скрининга.
15. Эпилептические припадки, припадки в анамнезе.
16. Наличие в анамнезе или текущих (на момент подписания МКФ и в период скрининга) значительных неконтролируемых нервно-психических расстройств, тяжелой депрессии и/или попыток суицида, риска суицида и/или любого психического заболевания, которое, по мнению исследователя, , может представлять чрезмерный риск для субъекта или влиять на его способность следовать протоколу.
17. Известная (в том числе по историческим данным) алкогольная или наркотическая зависимость, злоупотребление психоактивными веществами или наркотиками, признаки алкогольной/наркотической зависимости или текущего злоупотребления, которые, по мнению исследователя, являются противопоказанием к терапии АС или ограничивают приверженность к лечению.

18. Следующие заболевания:

    • при скрининге и/или в прошлом и во время рандомизационного визита: воспалительные заболевания суставов, не связанные с axSpA (включая ревматоидный артрит, подагру, псориатический артрит, болезнь Лайма и т. д.),
    • при скрининге и/или во время рандомизационного визита: реактивный артрит,
    • при скрининге и/или в прошлом и во время рандомизационного визита: системные аутоиммунные заболевания (в т.ч. системная красная волчанка, системная склеродермия, воспалительная миопатия, смешанные формы воспалительных заболеваний соединительной ткани, синдром перекрытия и др.).

    Исключение: в исследование могут быть включены следующие предметы:

    • подходящие пациенты с псориазом;
    • диагностирован ВЗК, в стадии ремиссии без необходимости проведения системной терапии;
    • с увеитом, ассоциированным с axSpA, за исключением лиц с тяжелым нарушением зрения или зрением на один глаз, лиц с помутнением роговицы, значительной катарактой, помутнением задней капсулы или задними синехиями в исследуемом глазу такой степени тяжести, что делает оценку тяжести увеита недостаточной или невозможный. Уточнение: в исследование могут быть включены субъекты, перенесшие острый увеит в анамнезе через 2 недели после разрешения, в том числе получающие местную терапию, в том числе внутрибульбарное введение глюкокортикоидов.
19. Сопутствующие заболевания (включая, помимо прочего, метаболические, гематологические, почечные, печеночные, легочные, неврологические, эндокринные, сердечные, инфекционные, желудочно-кишечные нарушения), включая нарушения, продолжающиеся на момент скрининга, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на течение рентгенологического аксСпА, результаты оценки его симптомов или создать неприемлемый риск для субъекта от исследуемой терапии.
20. Известная аллергия или непереносимость любого компонента тестируемого препарата, препаратов для премедикации, использованных в этом клиническом исследовании. Для пациентов, ранее не принимавших bDMARD и/или tsDMARD: известная аллергия или непереносимость любых компонентов адалимумаба.
21. Для пациентов, ранее не принимавших bDMARD и/или tsDMARD: противопоказания к применению адалимумаба.
22. История ангионевротического отека.
23. Фибромиалгия или другие состояния, связанные с хронической болью.
24. Лимфопролиферативные заболевания или злокачественные новообразования с длительностью ремиссии менее 5 лет, за исключением излеченного базальноклеточного рака и рака шейки матки in situ.
25. Беременность, планирование беременности (включая беременность половых партнеров-женщин субъектов исследования-мужчины) менее 8 недель после последнего введения BCD-180/плацебо (внутривенно)/адалимумаба/плацебо (подкожно), грудное вскармливание.
26. Противопоказания к МРТ.
27. Одновременное участие в других клинических исследованиях, а также предыдущее участие в других клинических исследованиях менее чем за 3 месяца до подписания МКФ, предшествующее участие в данном исследовании.

Исключение: субъекты, выбывшие из исследования при скрининге.