Studie av effekten, sikkerheten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til BCD-180 hos pasienter med aksial spondyloartritt (LEVENTA)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke for deltakelse i studien.
2. Menn og kvinner i alderen >18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke for deltakelse.
3. Positivt testresultat for HLA-B27.

4. 4. Tilstedeværelse av r-axSpA ELLER nr-axSpA i henhold til kriteriene nedenfor:

   • r-axSpA: axSpA-diagnose oppfyller ASAS 2009-kriteriene med forbehold om tilstedeværelse av radiografiske tegn på sacroiliitis i henhold til de modifiserte New York-kriteriene (van der Linden et al. 1984) i henhold til den sentrale gjennomgangen. Personer med etablert diagnose ankyloserende spondylitt i henhold til de modifiserte New York-kriteriene kan også inkluderes i studien (van der Linden et al. 1984).
   • nr-axSpA: axSpA-diagnose oppfyller ASAS 2009-kriteriene i fravær av radiografiske tegn på sacroiliitis i henhold til de modifiserte New York-kriteriene (van der Linden et al. 1984) ifølge den sentrale oversikten.

5. Aktiv sykdom ved screeningen og randomiseringsbesøket diagnostisert basert på begge kriteriene:

   • ASDAS-CRP ≥2,1
   • vurdering av alvorlighetsgraden av ryggsmerter ≥4 på NRS (BASDAI, spørsmål nr. 2).
6. For forsøkspersoner med nr-axSpA: tilstedeværelse av objektive MR-tegn på sacroiliitt (i henhold til ASAS/OMERACT) som vurdert av den sentrale gjennomgangen OG/ELLER basert på hsCRP-nivå >1,5 ULN ved screening.
7. For forsøkspersoner med r-axSpA: hsCRP-nivå ˃1,5 ULN ved screening.
8. Varighet av ryggsmerter ≥3 måneder, alder <45 år ved utbruddet av axSpA-assosierte ryggsmerter.

9. Oppfyller minst ett av følgende kriterier basert på etterforskerens vurdering:

   • Utilstrekkelig respons på behandling med NSAIDs definert som utilstrekkelig respons på behandling med NSAIDs ved terapeutiske doser i minst 4 uker, eller utilstrekkelig respons på behandling med to NSAIDs ved maksimal tillatt dose med total behandlingsvarighet på minst 4 uker;
   • Kontraindikasjoner for behandling med NSAIDs;
   • Intoleranse av behandling med mer enn ett NSAID.

10. For bDMARD-erfarne og/eller målrettede syntetiske DMARD-erfarne forsøkspersoner (tsDMARD): oppfyller minst ett av følgende kriterier basert på etterforskerens vurdering:

    • manglende og/eller tap av effekt, i henhold til anbefalingene fra European Alliance of Associations for Rheumatology 2022 (EULAR 2022), mens de er på terapi med tilstrekkelige doser av bDMARDs eller tsDMARDs i ≥12 uker;
    • intoleranse av bDMARDs og/eller tsDMARDs brukt til behandling av axSpA (uavhengig av behandlingsvarighet).
11. For personer som fortsetter å motta NSAIDs eller COX-2-hemmere: medikamentdosen skal være stabil i minst 14 dager før besøk 1/uke 0.
12. For kvinner: negativt resultat av graviditetstest ved screening (testen utføres ikke hos kvinner som har vært postmenopausale i minst 2 år eller er kirurgisk sterile) .
13. Observandens evne til å følge protokollprosedyrene, ifølge etterforskeren.
14. Viljen til forsøkspersoner og deres seksuelle partnere i fertil alder til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder fra datoen for signering av ICF, gjennom hele studien og i 8 uker etter siste administrering av BCD-180/placebo (infusjoner)/adalimumab/placebo ( subkutant). Dette kravet gjelder ikke forsøkspersoner som har gjennomgått operativ sterilisering og kvinner som har vært postmenopausale i mer enn 2 år.

15. For deltakere i fertil alder, fra å signere skjemaet for informert samtykke, gjennom hele studien og i 8 uker etter siste dose av BCD-180/placebo (intravenøst)/adalimumab/placebo (subkutant):

    • ingen eggdonasjon for kvinnelige forsøkspersoner;
    • ingen sæddonasjon for mannlige forsøkspersoner.

Ekskluderingskriterier:

1. Avslag på å ta NSAIDs for behandling av axSpA av noen subjektive grunner som ikke har en klinisk begrunnelse.

2. Bruk av følgende medisiner/prosedyrer:

   • når som helst før signering av ICF: total lymfoid bestråling;
   • når som helst før signering av ICF: benmargstransplantasjon, inkludert stam- og hematopoietisk celletransplantasjon for alle indikasjoner;
   • når som helst før signering av ICF: splenektomi;
   • innen 8 uker før signering av ICF: behandling med immunglobuliner;
   • innen 12 måneder før signering av ICF: bruk av immundempende midler. Unntak: glukokortikoider. En person som får glukokortikoider kan inkluderes i studien forutsatt at den daglige dosen av glukokortikoider er ≤10 mg/dag (beregnet med referanse til prednisolon) og var stabil i minst 4 uker før randomiseringsbesøket.
   • innen 4 uker før signering av ICF og i løpet av screeningsperioden: bruk av syntetiske DMARDs og tiopuriner, inkludert, men ikke begrenset til: 6-merkaptopurin, azatioprin og andre.

   Unntak: legemidlene som er oppført nedenfor hvis dosen deres var stabil i 4 uker før signering av ICF og under screeningsperioden:

   • oral eller parenteral metotreksat i en dose ≤25 mg/uke, terapi skal startes minst 8 uker før signering av ICF;

   • 5-aminosalisylsyre og dens derivater, inkludert sulfasalazin, i en dose som ikke overstiger 3 g/dag, forutsatt at behandlingen ble startet minst 8 uker før signering av ICF. Personer med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) kan behandles med aktuell 5-aminosalisylsyre i terapeutiske doser;

     • intraartikulære og paraspinale glukokortikoider innen 4 uker før randomiseringsbesøket, intramuskulære glukokortikoider innen 2 uker før randomiseringsbesøket;
     • bruk av alkyleringsmidler når som helst innen 12 måneder før signering av ICF;
     • BCD-180-administrasjon når som helst før signering av ICF.
3. Vaksinasjon med eventuelle vaksiner innen 12 uker før signering av ICF.

4. Dokumentert tilstedeværelse av en eller flere av de oppførte forholdene:

   • innen 8 uker før signering av ICF og under screeningsperioden: forverret IBD (anfall av Crohns sykdom eller forverring (tilbakefall, angrep) av ulcerøs kolitt), alvorlig, generalisert, pustulær, ekssudativ, psoriasis i hender og føtter;
   • akutt uveitt innen mindre enn 2 uker før signering av ICF og under screeningsperioden.

   Forklaring: for personer med IBD: IBD-terapi må være stabil i 8 uker før signering av ICF. For personer med psoriasis: aktuelle produkter kan brukes.

5. En nåværende diagnose eller en historie med alvorlig immunsvikt uansett opprinnelse.
6. En diagnose av HIV-infeksjon, hepatitt B, hepatitt C.

7. Følgende laboratorietestresultater ved screening:

   • Transaminase (ALT og/eller ASAT) aktivitet >1,5×ULN;
   • ALP-aktivitet >1,5×ULN;
   • WBC-antall <3,0 celler×109/L;
   • Nøytrofiltall <1,5 celler × 109/L;
   • Lymfocyttantall <0,8 celler×109/L;
   • Blodplateantall <100 celler × 109/L;
   • Hemoglobinnivå <100 g/L;
   • Serumblodkreatinin >ULN.
8. Klinisk signifikant skjoldbruskkjertelsykdom og/eller klinisk signifikant avvik av TSH-nivået fra referanseverdiene ved screening.
9. Diagnose av aktiv eller latent tuberkulose, inkludert en historie med tuberkulose.
10. Større operasjon innen 4 uker før signering av ICF eller større operasjon som er planlagt for perioden for deltakelse i studien.
11. Dokumentert diagnose av infeksiøs mononukleose innen 8 uker før signering av ICF og i løpet av screeningsperioden, enhver aktiv infeksjon eller tilbakevendende infeksjon innen 4 uker før signering av ICF og under screeningsperioden, inkludert feber ≥38°C ved randomiseringsbesøket.
12. Dokumentert diagnose av enhver annen kronisk infeksjon som etter utrederens mening kan øke risikoen for smittsomme komplikasjoner.
13. Alvorlige infeksjonssykdommer (som krever sykehusinnleggelse, parenteral bruk av antibakterielle, antimykotiske eller antiprotozoale legemidler) innen 8 uker før signering av ICF og under screeningsperioden.
14. Systemisk antibakteriell, antimykotisk eller antiprotozoal terapi innen 8 uker før signering av ICF og under screeningsperioden.
15. Epileptiske anfall, en historie med anfall.
16. En historie med eller nåværende (på tidspunktet for signering av ICF og i løpet av screeningsperioden) betydelige ukontrollerte nevropsykiatriske lidelser, alvorlig depresjon og/eller selvmordsforsøk, en risiko for selvmord og/eller en hvilken som helst psykiatrisk sykdom som etter utrederen mener , kan utgjøre en overdreven risiko for forsøkspersonen eller ha innvirkning på forsøkspersonens evne til å følge protokollen.
17. Kjent (inkludert fra historiske data) alkohol- eller narkotikaavhengighet, psykoaktive stoffer eller narkotikamisbruk, bevis på alkohol-/narkotikaavhengighet eller nåværende misbruk som etter etterforskerens mening er en kontraindikasjon for AS-terapi eller begrenser behandlingsoverholdelse.

18. Følgende sykdommer:

    • ved screening og/eller tidligere og ved randomiseringsbesøket: ikke-axSpA inflammatorisk leddsykdom (inkludert revmatoid artritt, gikt, psoriasisartritt, borreliose, etc.),
    • ved screening og/eller ved randomiseringsbesøket: reaktiv leddgikt,
    • ved screening og/eller tidligere og ved randomiseringsbesøket: systemiske autoimmune sykdommer (inkludert systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerodermi, inflammatorisk myopati, blandede former for inflammatoriske bindevevssykdommer, overlappssyndrom, etc.).

    Unntak: følgende emner kan inkluderes i studien:

    • kvalifiserte pasienter med psoriasis;
    • diagnostisert med IBD, på stadiet av remisjon uten behov for systemisk terapi;
    • med uveitt assosiert med axSpA, unntatt for personer med alvorlig synshemming eller med syn på ett øye, personer med hornhinneopasitet, signifikant katarakt, bakre kapselopasitet eller posterior synechia i det studerte øyet av en slik alvorlighetsgrad at vurderingen av uveitts alvorlighetsgrad er utilstrekkelig eller umulig. Presisering: studien kan inkludere forsøkspersoner med tidligere akutt uveitt 2 uker etter oppløsningen, inkludert de som får topisk behandling, inkludert intra-bulbar administrering av glukokortikoider.
19. Komorbiditeter (inkludert, men ikke begrenset til, metabolske, hematologiske, nyre-, lever-, lunge-, nevrologiske, endokrine, hjerte-, infeksjons-, gastrointestinale lidelser), inkludert lidelser som pågår på tidspunktet for screening, som etter utforskerens mening kan påvirke forløpet av radiografisk axSpA, resultatene av vurderingen av symptomene, eller skape en uakseptabel risiko for forsøkspersonen fra studieterapi.
20. Kjent allergi eller intoleranse mot en hvilken som helst komponent i testmedikamentet, premedisinering som brukes i denne kliniske studien. For bDMARDs og/eller tsDMARD-naive forsøkspersoner: kjent allergi eller intoleranse for noen komponenter av adalimumab.
21. For bDMARDs og/eller tsDMARD-naive personer: kontraindikasjoner for bruk av adalimumab.
22. En historie med angioødem.
23. Fibromyalgi eller andre tilstander forbundet med kroniske smerter.
24. Lymfoproliferative sykdommer eller maligniteter med en remisjonsvarighet på mindre enn 5 år, med unntak av helbredet basalcellekarsinom og livmorhalskreft in situ.
25. Graviditet, graviditetsplanlegging (inkludert graviditet av kvinnelige seksuelle partnere til mannlige forsøkspersoner) mindre enn 8 uker etter siste administrasjon av BCD-180/placebo (intravenøst)/adalimumab/placebo (subkutant), amming.
26. Kontraindikasjoner for MR.
27. Samtidig deltakelse i andre kliniske studier, samt tidligere deltakelse i andre kliniske studier mindre enn 3 måneder før signering av ICF, tidligere deltagelse i denne studien.

Unntak: forsøkspersoner som falt ut av denne studien ved screening.