Estudio de la eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de BCD-180 en pacientes con espondiloartritis axial (LEVENTA)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado para participar en el estudio.
2. Hombres y mujeres mayores de 18 años al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado para participar.
3. Resultado positivo de la prueba para HLA-B27.

4. 4. Presencia de r-axSpA O nr-axSpA según los criterios que se proporcionan a continuación:

   • EspAax-r: el diagnóstico de EspAax cumple con los criterios ASAS 2009 sujeto a la presencia de signos radiográficos de sacroileítis según los criterios de Nueva York modificados (van der Linden et al. 1984) según la revisión central. También se pueden incluir en el estudio sujetos con un diagnóstico establecido de espondilitis anquilosante según los criterios modificados de Nueva York (van der Linden et al. 1984).
   • EspAax-nr: el diagnóstico de EspAax cumple con los criterios ASAS 2009 en ausencia de signos radiológicos de sacroileítis según los criterios modificados de Nueva York (van der Linden et al. 1984) según la revisión central.

5. Enfermedad activa en la visita de selección y aleatorización diagnosticada según ambos criterios:

   • ASDAS-PCR ≥2,1
   • evaluación de la gravedad del dolor de espalda ≥4 en la NRS (BASDAI, pregunta nº 2).
6. Para sujetos con EspAax-nr: presencia de signos objetivos de sacroileítis en la resonancia magnética (según ASAS/OMERACT) según lo evaluado por la revisión central Y/O según el nivel de hsCRP >1,5 LSN en el momento de la selección.
7. Para sujetos con r-axSpA: nivel de hsCRP ˃1,5 LSN en el momento de la selección.
8. Duración del dolor de espalda ≥3 meses, edad <45 años al inicio del dolor de espalda asociado a EspAax.

9. Cumplir al menos uno de los siguientes criterios según la evaluación del Investigador:

   • Respuesta inadecuada al tratamiento con AINE definida como respuesta insuficiente al tratamiento con AINE en dosis terapéuticas durante al menos 4 semanas, o respuesta insuficiente al tratamiento con dos AINE a la dosis máxima permitida con una duración total del tratamiento de al menos 4 semanas;
   • Contraindicaciones para la terapia con AINE;
   • Intolerancia al tratamiento con más de un AINE.

10. Para sujetos experimentados con FAMEb y/o sujetos experimentados con FAME sintéticos dirigidos (tsDMARD): que cumplan al menos uno de los siguientes criterios según la evaluación del investigador:

    • falta y/o pérdida de eficacia, según las recomendaciones de la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología 2022 (EULAR 2022), durante el tratamiento con dosis adecuadas de FAMEb o FAMEt durante ≥12 semanas;
    • intolerancia a los FAMEb y/o FAMEts utilizados para el tratamiento de la EspAax (independientemente de la duración del tratamiento).
11. Para los sujetos que continúan recibiendo AINE o inhibidores de la COX-2: la dosis del medicamento deberá ser constante durante al menos 14 días antes de la Visita 1/Semana 0.
12. Para mujeres: resultado negativo de la prueba de embarazo en el momento de la selección (la prueba no se realiza en mujeres posmenopáusicas durante al menos 2 años o que sean quirúrgicamente estériles).
13. La capacidad del sujeto para seguir los procedimientos del Protocolo, según el Investigador.
14. Voluntad de los sujetos y sus parejas sexuales en edad fértil de utilizar métodos anticonceptivos confiables desde la fecha de firma del ICF, durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la última administración de BCD-180/placebo (infusiones)/adalimumab/placebo ( por vía subcutánea). Este requisito no se aplica a sujetos que se hayan sometido a una esterilización quirúrgica ni a mujeres que hayan sido posmenopáusicas durante más de 2 años.

15. Para participantes en edad fértil, desde la firma del formulario de consentimiento informado, durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la última dosis de BCD-180/placebo (por vía intravenosa)/adalimumab/placebo (subcutáneo):

    • ninguna donación de óvulos para mujeres;
    • no hay donación de esperma para sujetos masculinos.

Criterio de exclusión:

1. Negarse a tomar AINE para el tratamiento de la EspAax por cualquier motivo subjetivo que no tenga una justificación clínica.

2. Uso de los siguientes medicamentos/procedimientos:

   • en cualquier momento antes de la firma del CIF: irradiación linfoide total;
   • en cualquier momento antes de la firma del CIF: trasplante de médula ósea, incluido el trasplante de células madre y hematopoyéticas para cualquier indicación;
   • en cualquier momento antes de firmar la CIF: esplenectomía;
   • dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF: tratamiento con inmunoglobulinas;
   • dentro de los 12 meses anteriores a la firma del CIF: uso de inmunosupresores. Excepción: glucocorticoides. Se puede incluir en el estudio un sujeto que reciba glucocorticoides siempre que la dosis diaria de glucocorticoides sea ≤10 mg/día (calculada con referencia a la prednisolona) y se haya mantenido estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de aleatorización.
   • dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de selección: uso de FAME sintéticos y tiopurinas, incluidos, entre otros: 6-mercaptopurina, azatioprina y otros.

   Excepción: los medicamentos que se enumeran a continuación si su dosis fue estable durante las 4 semanas anteriores a la firma de la CIF y durante el periodo de selección:

   • metotrexato oral o parenteral a dosis ≤25 mg/semana, el tratamiento se iniciará al menos 8 semanas antes de la firma de la CIF;

   • Ácido 5-aminosalicílico y sus derivados, incluida la sulfasalazina, a dosis no superior a 3 g/día, siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 8 semanas antes de la firma del ICF. Los sujetos con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) pueden ser tratados con ácido 5-aminosalicílico tópico en dosis terapéuticas;

     • glucocorticoides intraarticulares y paraespinales dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de aleatorización, glucocorticoides intramusculares dentro de las 2 semanas anteriores a la visita de aleatorización;
     • uso de agentes alquilantes en cualquier momento dentro de los 12 meses anteriores a la firma del ICF;
     • Administración BCD-180 en cualquier momento antes de firmar el ICF.
3. Vacunación con cualquier vacuna dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del ICF.

4. Presencia documentada de una o más de las condiciones enumeradas:

   • dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de detección: EII exacerbada (ataque de la enfermedad de Crohn o exacerbación (recaída, ataque) de la colitis ulcerosa), psoriasis grave, generalizada, pustulosa, exudativa de manos y pies;
   • uveítis aguda en menos de 2 semanas antes de la firma de la CIF y durante el período de selección.

   Aclaración: para sujetos con EII: la terapia para EII debe ser estable durante 8 semanas antes de firmar la ICF. Para sujetos con psoriasis: se pueden utilizar productos tópicos.

5. Un diagnóstico actual o antecedentes de inmunodeficiencia grave de cualquier origen.
6. Un diagnóstico de infección por VIH, hepatitis B, hepatitis C.

7. Los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio en el momento de la selección:

   • Actividad de transaminasas (ALT y/o AST) >1,5×LSN;
   • actividad de ALP >1,5×LSN;
   • recuento de leucocitos <3,0 células × 109/l;
   • Recuento de neutrófilos <1,5 células×109/L;
   • Recuento de linfocitos <0,8 células×109/L;
   • Recuento de plaquetas <100 células × 109/L;
   • Nivel de hemoglobina <100 g/L;
   • Creatinina sérica en sangre >LSN.
8. Enfermedad tiroidea clínicamente significativa y/o desviación clínicamente significativa del nivel de TSH de los valores de referencia en el momento del cribado.
9. Diagnóstico de tuberculosis activa o latente, incluidos antecedentes de tuberculosis.
10. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la firma del ICF o cirugía mayor planificada para el período de participación en el estudio.
11. Diagnóstico documentado de mononucleosis infecciosa dentro de las 8 semanas anteriores a la firma de la ICF y durante el período de selección, cualquier infección activa o infección recurrente dentro de las 4 semanas anteriores a la firma de la ICF y durante el período de selección, incluida fiebre ≥38 °C en la visita de aleatorización.
12. Diagnóstico documentado de cualquier otra infección crónica que, a juicio del investigador, pueda aumentar el riesgo de complicaciones infecciosas.
13. Enfermedades infecciosas graves (que requieran hospitalización, uso parenteral de fármacos antibacterianos, antimicóticos o antiprotozoarios) dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del ICF y durante el período de selección.
14. Terapia antibacteriana, antimicótica o antiprotozoaria sistémica dentro de las 8 semanas previas a la firma del ICF y durante el período de selección.
15. Convulsiones epilépticas, antecedentes de convulsiones.
16. Un historial o actual (en el momento de firmar la ICF y durante el período de selección) de trastornos neuropsiquiátricos significativos no controlados, depresión grave y/o intentos de suicidio, riesgo de suicidio y/o cualquier enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador , puede suponer un riesgo excesivo para el sujeto o tener un impacto en la capacidad del sujeto para seguir el protocolo.
17. Dependencia conocida (incluso a partir de datos históricos) de alcohol o drogas, abuso de sustancias psicoactivas o drogas, evidencia de dependencia de alcohol/drogas o abuso actual que, en opinión del investigador, es una contraindicación para la terapia AS o limita la adherencia al tratamiento.

18. Las siguientes enfermedades:

    • en el cribado y/o en el pasado y en la visita de aleatorización: enfermedad inflamatoria de las articulaciones no EspAax (incluida la artritis reumatoide, la gota, la artritis psoriásica, la enfermedad de Lyme, etc.),
    • en la selección y/o en la visita de aleatorización: artritis reactiva,
    • en el cribado y/o en el pasado y en la visita de aleatorización: enfermedades autoinmunes sistémicas (incluido lupus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica, miopatía inflamatoria, formas mixtas de enfermedades inflamatorias del tejido conectivo, síndrome de superposición, etc.).

    Excepción: podrán incluirse en el estudio los siguientes sujetos:

    • pacientes elegibles con psoriasis;
    • diagnosticado con EII, en etapa de remisión sin necesidad de terapia sistémica;
    • con uveítis asociada con EspAax, excepto sujetos con discapacidad visual grave o con visión en un ojo, sujetos con opacidad corneal, catarata significativa, opacidad de la cápsula posterior o sinequia posterior en el ojo estudiado de tal gravedad que haga que la evaluación de la gravedad de la uveítis sea insuficiente o imposible. Aclaración: el estudio puede incluir sujetos con uveítis aguda previa 2 semanas después de la resolución, incluidos aquellos que reciben terapia tópica, incluida la administración intrabulbar de glucocorticoides.
19. Comorbilidades (incluidos, entre otros, trastornos metabólicos, hematológicos, renales, hepáticos, pulmonares, neurológicos, endocrinos, cardíacos, infecciosos y gastrointestinales), incluidos trastornos en curso en el momento de la selección, que, en opinión del investigador, pueden afectar el curso de la EspAax radiográfica, los resultados de la evaluación de sus síntomas o crear un riesgo inaceptable para el sujeto debido a la terapia del estudio.
20. Alergia o intolerancia conocida a cualquier componente del fármaco de prueba, medicamentos de premedicación utilizados en este estudio clínico. Para sujetos con bFAME y/o tsDMARD: alergia o intolerancia conocida a cualquier componente de adalimumab.
21. Para sujetos con FAMEb y/o sujetos sin tratamiento previo con FAMEt: contraindicaciones para el uso de adalimumab.
22. Una historia de angioedema.
23. Fibromialgia u otras afecciones asociadas con el dolor crónico.
24. Enfermedades linfoproliferativas o neoplasias malignas con una duración de remisión inferior a 5 años, a excepción del carcinoma basocelular curado y el cáncer de cuello uterino in situ.
25. Embarazo, planificación del embarazo (incluido el embarazo de parejas sexuales femeninas de sujetos masculinos del estudio) menos de 8 semanas después de la última administración de BCD-180/placebo (por vía intravenosa)/adalimumab/placebo (subcutáneo), lactancia.
26. Contraindicaciones para la resonancia magnética.
27. Participación simultánea en otros estudios clínicos, así como participación previa en otros estudios clínicos menos de 3 meses antes de la firma del ICF, participación previa en este estudio.

Excepción: sujetos que abandonaron este estudio en el momento de la selección.