Hodnocení kombinované modality protonů a transplantace jater pro Hilar cholangiokarcinom (EMPHATIC)

Resekce jater a žlučovodů s lymfadenektomií je standardem péče o pacienty s hilovým cholangiokarcinomem. Bohužel resekce je možná pouze u menšiny pacientů z mnoha důvodů, včetně rozsahu rakoviny nebo přítomnosti primární sklerotizující cholangitidy (PSC). Pro pacienty s PSC je transplantace jater potenciální léčbou a nedávno byla schválena jako indikace pro zkušební pilotní hodnocení transplantace jater ve Spojeném království.

Až do nedávné doby bylo použití transplantace jater u hilárního cholangiokarcinomu omezeno na několik center ve Spojených státech. Počáteční publikace z Mayo Clinic a Nebraska, stejně jako novější zkušenosti z jiných center, podporují přísné výběrové protokoly k identifikaci pacientů, u kterých je pravděpodobné, že budou mít prospěch z transplantace jater. V roce 2000 byly publikovány první zkušenosti na Mayo Clinic, kde bylo 19 pacientů zařazených do protokolu neoadjuvantní předtransplantační terapie. Následnou transplantaci jater podstoupilo 11 pacientů. Z 8 pacientů s dlouhodobým sledováním (medián 44 měsíců) se pouze u jednoho pacienta rozvinula recidiva rakoviny. Podobně byly v roce 2002 publikovány dlouhodobé zkušenosti pacientů v Nebrasce, kde 11 pacientů podstoupilo transplantaci jater po neoadjuvantní chemoradioterapii. 5 z 11 pacientů bylo naživu a bez onemocnění při mediánu sledování 7,5 roku.

Nejnovější zkušenosti jsou založeny na přijetí protokolu Mayo. Obecně kritéria pro zařazení definují pacienty s časnými karcinomy, s dominantní strikturou nebo tumorem menším než 3 cm. Intra a extrahepatální onemocnění včetně jakéhokoli místa uzlinových metastáz vylučovalo selekci. Kontroverzně většina center nepovažovala histologii nebo cytologii za zásadní pro diagnostiku cholangiokarcinomu. Zvýšené Ca 19,9 z >100, fluorescenční in situ hybridizační (FISH) polysomie 9p21 nebo nádorová hmota v přítomnosti dominantní striktury byly považovány za dostatečné pro zařazení. Předchozí (pokusy o) transperitoneální biopsie byly dalším vylučovacím kritériem založeným na obavách ze zvýšeného rizika šíření nádoru. Neoadjuvantní terapie zahrnovala externí radiační terapii (EBRT) se současnou chemoterapií (chemo senzibilizace), po které následovala brachyterapie, kdykoli to bylo možné. Pacienti byli poté znovu zařazeni do stádia a zůstávají na systémové chemoterapii až do doby transplantace.

Nedávný přehled se zabýval všemi studiemi od roku 2000 do roku 2019. Pro analýzu bylo vhodných 20 studií se 428 pacienty. Souhrnná 1, 3- a 5letá celková míra přežití po transplantaci jater bez neoadjuvantní terapie (n=156) byla 71,2 %. U pacientů, kteří měli před transplantací neoadjuvantní léčbu (n=272), se přežití zlepšilo na 82,8 % po 1, 3 a 5 letech.

Míra recidivy rakoviny byla 51,7 % u pacientů, kteří nepodstoupili neoadjuvantní léčbu, ve srovnání s 24,1 % u pacientů, kteří ji nepodstoupili. Pouze 4 z 20 studií uváděly předtransplantační histologické potvrzení adenokarcinomu nebo maligních/podezřelých buněk na cytologii. 98 % jaterních explantátů ze studií, které nepoužívaly neoadjuvantní terapii, potvrdilo malignitu, ve srovnání s 50,5 % u těch, kteří podstoupili neoadjuvantní terapii. U pacientů, u kterých malignita nebyla nalezena, se předpokládá, že měli kompletní patologickou odpověď na neoadjuvantní terapii (přibližně 50 % po neoadjuvantní terapii). Pacienti s PSC v pozadí měli lepší výsledky ve srovnání s pacienty s de novo rakovinou.

Návrh studie a vývoj hodnotící studie pro uvedení do provozu v rámci ECIP:

Studii EMPHATIC pro pacienty s neresekabilním cholangiokarcinomem není možné navrhnout jako randomizovanou kontrolovanou studii (RCT), protože neexistuje žádná eticky přijatelná kontrolní větev. V RCT by pacientům v teoretické kontrolní větvi nebyla nabídnuta buď žádná transplantace, nebo žádná neoadjuvantní terapie před transplantací. Na základě publikované literatury shrnuté výše by nepříznivé očekávané výsledky pacientů v takové kontrolní větvi nebyly považovány za oprávněné.

Neoadjuvantní léčba je nutná ke kontrole nádoru před transplantací. Ve výše popsaném Mayo protokolu pacienti dostávali externí (chemo)radioterapii následovanou brachyterapií a poté dostávali chemoterapii až do doby transplantace. Bohužel ve Spojeném království nebyly služby brachyterapie považovány za schůdnou možnost, a proto protokol Mayo není proveditelný.

Existuje dobré vědecké zdůvodnění, že radioterapie protonovým svazkem (PBT) nabízí optimální techniku ​​pro poskytování neoadjuvantní terapie, protože je neinvazivní a šetří co nejvíce funkčních jater ve srovnání s alternativami, jako jsou techniky fotonové EBRT nebo invazivní techniky (např. brachyterapie). Ve srovnání s technikami fotonového EBRT poskytuje PBT vysoce konformní radioterapii s výrazně sníženou integrální tělesnou dávkou a bez výstupního paprsku. Očekává se, že bude spojen se zlepšeným profilem toxicity.