Evaluación de protones de modalidad combinada y trasplante hepático para el colangiocarcinoma hiliar (EMPHATIC)

La resección del hígado y de las vías biliares con linfadenectomía es el estándar de atención para los pacientes con colangiocarcinoma hiliar. Desafortunadamente, la resección sólo es posible en una minoría de pacientes por muchas razones, incluida la extensión del cáncer o la presencia de colangitis esclerosante primaria (CEP) de fondo. Para los pacientes con antecedentes de CEP, el trasplante de hígado es un tratamiento potencial y recientemente fue aprobado como indicación para un servicio piloto encargado de evaluación de trasplante de hígado en el Reino Unido.

Hasta hace poco, el uso del trasplante de hígado para el colangiocarcinoma hiliar se limitaba a unos pocos centros en Estados Unidos. Las publicaciones iniciales de Mayo Clinic y Nebraska, así como la experiencia más reciente de otros centros, respaldan protocolos de selección estrictos para identificar a los pacientes que probablemente se beneficiarán del trasplante de hígado. En el año 2000 se publicó la experiencia inicial en la Clínica Mayo en la que 19 pacientes se inscribieron en un protocolo de terapia neoadyuvante pretrasplante. 11 pacientes se sometieron a un trasplante de hígado posterior. De los 8 con seguimiento a largo plazo (mediana de 44 meses), sólo un paciente desarrolló recurrencia del cáncer. De manera similar, en 2002 se publicó la experiencia a largo plazo de pacientes en Nebraska, donde 11 pacientes se sometieron a un trasplante de hígado después de quimiorradioterapia neoadyuvante. Cinco de los 11 pacientes estaban vivos y libres de enfermedad tras una mediana de seguimiento de 7,5 años.

La experiencia más reciente se basa en la adopción del protocolo de Mayo. En general, los criterios de inclusión definen a pacientes con cánceres tempranos, con una estenosis dominante o un tumor de menos de 3 cm. La enfermedad intra y extrahepática, incluido cualquier sitio de metástasis ganglionares, impidió la selección. De manera controvertida, la mayoría de los centros no consideraban que la histología o la citología fueran esenciales para el diagnóstico del colangiocarcinoma. Ca 19,9 elevado de >100, polisomía 9p21 de hibridación fluorescente in situ (FISH) o masa tumoral en presencia de una estenosis dominante se consideraron suficientes para la inscripción. (Intentos de) biopsia transperitoneal previa fue otro criterio de exclusión basado en la preocupación por un mayor riesgo de diseminación del tumor. La terapia neoadyuvante implicó radioterapia de haz externo (RHE) con quimioterapia concurrente (quimiosensibilización), seguida de braquiterapia siempre que sea posible. Luego, los pacientes fueron reestadificados y permanecieron con quimioterapia sistémica hasta el momento del trasplante.

Una revisión reciente analizó todos los estudios desde 2000 hasta 2019. Fueron elegibles para el análisis 20 estudios con 428 pacientes. Las tasas de supervivencia general combinadas a 1, 3 y 5 años después del trasplante de hígado sin terapia neoadyuvante (n = 156) fueron del 71,2 %. En los pacientes que recibieron terapia neoadyuvante antes del trasplante (n = 272), la supervivencia mejoró al 82,8 % a los 1, 3 y 5 años respectivamente.

La tasa de recurrencia del cáncer fue del 51,7% en los pacientes que no recibieron terapia neoadyuvante en comparación con el 24,1% de los pacientes que sí la recibieron. Sólo 4 de los 20 estudios informaron confirmación histológica previa al trasplante de adenocarcinoma o células malignas/sospechosas en la citología. El 98% de los explantes de hígado de estudios que no utilizaron terapia neoadyuvante confirmaron malignidad, en comparación con el 50,5% en aquellos que habían recibido terapia neoadyuvante. Se presume que los pacientes en los que no se encontró malignidad tuvieron una respuesta patológica completa a la terapia neoadyuvante (aproximadamente el 50% después de la terapia neoadyuvante). Los pacientes con antecedentes de CEP tuvieron mejores resultados en comparación con los pacientes con cánceres de novo.

Estudio Diseño y desarrollo de un estudio de puesta en servicio evaluativo dentro de ECIP:

No es posible diseñar EMPHATIC, un estudio para pacientes con colangiocarcinoma irresecable, como un ensayo controlado aleatorio (ECA), porque no existe un brazo de control éticamente aceptable. En un ECA, a los pacientes de un grupo de control teórico se les ofrecería ningún trasplante o ninguna terapia neoadyuvante antes del trasplante. Según la literatura publicada resumida anteriormente, los resultados adversos anticipados de los pacientes en dicho grupo de control no se considerarían justificados.

Se requiere terapia neoadyuvante para controlar el tumor antes del trasplante. En el protocolo de Mayo descrito anteriormente, los pacientes recibieron (quimio)radioterapia de haz externo seguida de braquiterapia y posteriormente recibieron quimioterapia hasta el momento del trasplante. Desafortunadamente, en el Reino Unido, los servicios de braquiterapia no se consideraron una opción viable y, por lo tanto, el protocolo de Mayo no es factible.

Existe una buena base científica de que la radioterapia con haz de protones (PBT) ofrece la técnica óptima para administrar la terapia neoadyuvante, ya que no es invasiva y preserva la mayor cantidad de hígado funcional posible, en comparación con alternativas como las técnicas de EBRT con fotones o técnicas invasivas (p. ej. braquiterapia). En comparación con las técnicas de EBRT de fotones, la PBT proporciona radioterapia altamente conformada, con una dosis corporal integral significativamente reducida y sin haz de salida. Se espera que esté asociado con un perfil de toxicidad mejorado.