Bewertung kombinierter Modalitätsprotonen und Lebertransplantation bei Hilar-Cholangiokarzinom (EMPHATIC)

Die Leber- und Gallengangresektion mit Lymphadenektomie ist die Standardbehandlung für Patienten mit Cholangiokarzinom des Hilus. Leider ist eine Resektion aus vielen Gründen nur bei einer Minderheit der Patienten möglich, unter anderem aufgrund des Ausmaßes des Krebses oder des Vorliegens einer primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) im Hintergrund. Für Patienten mit PSC-Hintergrund stellt die Lebertransplantation eine mögliche Behandlung dar und wurde kürzlich als Indikation für einen in Auftrag gegebenen Pilotdienst zur Bewertung der Lebertransplantation im Vereinigten Königreich zugelassen.

Bis vor Kurzem war die Anwendung einer Lebertransplantation beim Cholangiokarzinom des Hilus auf wenige Zentren in den Vereinigten Staaten beschränkt. Die ersten Veröffentlichungen der Mayo Clinic und Nebraska sowie neuere Erfahrungen aus anderen Zentren unterstützen strenge Auswahlprotokolle zur Identifizierung von Patienten, die wahrscheinlich von einer Lebertransplantation profitieren. Im Jahr 2000 wurden die ersten Erfahrungen an der Mayo Clinic veröffentlicht, bei denen 19 Patienten in ein neoadjuvantes Therapieprotokoll vor der Transplantation aufgenommen wurden. 11 Patienten wurden anschließend einer Lebertransplantation unterzogen. Von den 8 Patienten mit langfristiger Nachbeobachtung (durchschnittlich 44 Monate) entwickelte nur ein Patient ein erneutes Auftreten der Krebserkrankung. Ebenso wurden im Jahr 2002 Langzeiterfahrungen von Patienten in Nebraska veröffentlicht, wo sich 11 Patienten nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie einer Lebertransplantation unterzogen. 5 der 11 Patienten waren nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7,5 Jahren am Leben und krankheitsfrei.

Die jüngsten Erfahrungen basieren auf der Übernahme des Mayo-Protokolls. Im Allgemeinen definieren die Einschlusskriterien Patienten mit Krebs im Frühstadium, mit einer dominanten Striktur oder einem Tumor von weniger als 3 cm. Intra- und extrahepatische Erkrankungen, einschließlich aller Stellen mit Lymphknotenmetastasen, schlossen eine Selektion aus. Umstritten ist, dass Histologie oder Zytologie von den meisten Zentren nicht als wesentlich für die Diagnose eines Cholangiokarzinoms angesehen wurden. Erhöhte Ca 19,9 von > 100, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), Polysomie 9p21 oder Tumormasse in Gegenwart einer dominanten Striktur wurden als ausreichend für die Aufnahme angesehen. Vorherige (Versuche einer) transperitonealen Biopsie waren ein weiteres Ausschlusskriterium aufgrund von Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos einer Tumorausbreitung. Die neoadjuvante Therapie umfasste eine externe Strahlentherapie (EBRT) mit gleichzeitiger Chemotherapie (Chemosensibilisierung), gefolgt von einer Brachytherapie, wann immer möglich. Anschließend wurden die Patienten erneut stationär behandelt und erhielten bis zum Zeitpunkt der Transplantation weiterhin eine systemische Chemotherapie.

In einer aktuellen Übersicht wurden alle Studien von 2000 bis 2019 untersucht. Für die Analyse kamen 20 Studien mit 428 Patienten infrage. Die gepoolten 1-, 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten nach Lebertransplantation ohne neoadjuvante Therapie (n = 156) betrugen 71,2 %. Bei Patienten, die vor der Transplantation eine neoadjuvante Therapie erhielten (n=272), verbesserte sich die Überlebensrate nach 1,3 bzw. 5 Jahren auf 82,8 %.

Die Krebsrezidivrate betrug 51,7 % bei Patienten, die keine neoadjuvante Therapie erhielten, verglichen mit 24,1 % bei Patienten, die eine neoadjuvante Therapie erhielten. Nur 4 der 20 Studien berichteten über eine histologische Bestätigung eines Adenokarzinoms oder bösartiger/verdächtiger Zellen vor der Transplantation in der Zytologie. 98 % der Leberexplantate aus Studien ohne neoadjuvante Therapie bestätigten eine Malignität, verglichen mit 50,5 % bei denen, die eine neoadjuvante Therapie erhalten hatten. Bei Patienten, bei denen kein Malignom festgestellt wurde, wird angenommen, dass sie vollständig pathologisch auf die neoadjuvante Therapie ansprachen (ca. 50 % nach neoadjuvanter Therapie). Patienten mit Hintergrund-PSC erzielten bessere Ergebnisse als Patienten mit De-novo-Krebserkrankungen.

Studiendesign & Entwicklung einer evaluativen Inbetriebnahmestudie im Rahmen von ECIP:

Es ist nicht möglich, EMPHATIC, eine Studie für Patienten mit inoperablem Cholangiokarzinom, als randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zu konzipieren, da es keinen ethisch akzeptablen Kontrollarm gibt. In einer RCT würde Patienten in einem theoretischen Kontrollarm entweder keine Transplantation oder keine neoadjuvante Therapie vor der Transplantation angeboten. Basierend auf der oben zusammengefassten veröffentlichten Literatur würden die erwarteten negativen Ergebnisse für Patienten in einem solchen Kontrollarm nicht als gerechtfertigt angesehen werden.

Zur Kontrolle des Tumors vor der Transplantation ist eine neoadjuvante Therapie erforderlich. Im oben beschriebenen Mayo-Protokoll erhielten die Patienten eine externe (Chemo-)Strahlentherapie, gefolgt von einer Brachytherapie, und erhielten danach bis zum Zeitpunkt der Transplantation eine Chemotherapie. Leider wurden Brachytherapie-Leistungen im Vereinigten Königreich nicht als praktikable Option angesehen, und daher ist das Mayo-Protokoll nicht durchführbar.

Es gibt gute wissenschaftliche Gründe dafür, dass die Protonenstrahl-Strahlentherapie (PBT) die optimale Technik für die Durchführung einer neoadjuvanten Therapie darstellt, da sie nicht invasiv ist und im Vergleich zu Alternativen wie Photonen-EBRT-Techniken oder invasiven Techniken (z. B. Brachytherapie). Im Vergleich zu Photonen-EBRT-Techniken liefert PBT eine hochkonforme Strahlentherapie mit einer deutlich reduzierten Integralkörperdosis und ohne Austrittsstrahl. Es wird erwartet, dass es mit einem verbesserten Toxizitätsprofil verbunden ist.