Yhdistetyn modaliteettiprotonien ja maksansiirron arviointi hilar-kolangiokarsinooman varalta (EMPHATIC)

Maksan ja sappitiehyen resektio lymfadenektomialla on hoidon standardi potilaille, joilla on hilar kolangiokarsinooma. Valitettavasti resektio on mahdollista vain pienemmällä osalla potilaita monista syistä, mukaan lukien syövän laajuus tai taustalla olevan primaarisen sklerosoivan kolangiitin (PSC) esiintyminen. Potilaille, joilla on PSC-tausta, maksansiirto on mahdollinen hoitomuoto, ja se hyväksyttiin äskettäin indikaatioksi tilaamaan maksansiirron pilottipalveluarviointia Isossa-Britanniassa.

Viime aikoihin asti maksansiirron käyttö hilar-kolangiokarsinooman hoidossa rajoittui muutamiin keskuksiin Yhdysvalloissa. Ensimmäiset Mayo Clinicin ja Nebraskan julkaisut sekä uudemmat kokemukset muista keskuksista tukevat tiukkoja valintaprotokollia sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, jotka todennäköisesti hyötyvät maksansiirrosta. Vuonna 2000 julkaistiin ensimmäinen kokemus Mayon klinikalta, jossa 19 potilasta osallistui siirtoa edeltävään neoadjuvanttihoitoon. 11 potilaalle tehtiin myöhemmin maksansiirto. Kahdeksasta pitkäaikaisesta seurannasta (mediaani 44 kuukautta) vain yhdelle potilaalle syöpä uusiutui. Samoin Nebraskan potilaiden pitkäaikainen kokemus, jossa 11 potilaalle tehtiin maksansiirto neoadjuvanttikemoradioterapian jälkeen, julkaistiin vuonna 2002. 5 11 potilaasta oli elossa ja taudista vapaita seurannan mediaanin ollessa 7,5 vuotta.

Viimeisin kokemus perustuu Mayon pöytäkirjan hyväksymiseen. Yleisesti ottaen sisällyttämiskriteerit määrittelevät potilaat, joilla on varhainen syöpä, hallitseva ahtauma tai kasvain alle 3 cm. Maksansisäinen ja ekstrahepaattinen sairaus, mukaan lukien mikä tahansa solmukudoksen etäpesäkekohta, esti valinnan. Kiistanalaista on, että histologiaa tai sytologiaa ei pidetty välttämättöminä kolangiokarsinooman diagnosoinnissa useimmissa keskuksissa. Kohonnut Ca 19,9 > 100, fluoresenssi In Situ -hybridisaatio (FISH) polysomia 9p21 tai tuumorimassa dominoivan ahtauman läsnä ollessa katsottiin riittäväksi rekisteröintiin. Aiempi (yritysten) transperitoneaalinen biopsia oli toinen poissulkemiskriteeri, joka perustui huoleen kasvaimen leviämisriskin lisääntymisestä. Neoadjuvanttihoitoon sisältyi ulkoinen sädehoito (EBRT) ja samanaikainen kemoterapia (kemoherkistys), jota seurasi brakyterapia aina kun mahdollista. Tämän jälkeen potilaat asetettiin uudelleen ja he jatkavat systeemistä kemoterapiaa elinsiirtoon asti.

Tuoreessa katsauksessa tarkasteltiin kaikkia tutkimuksia vuodesta 2000 vuoteen 2019. 20 tutkimusta, joissa oli 428 potilasta, kelpuutettiin analysointiin. Yhdistetyt 1, 3 ja 5 vuoden kokonaiseloonjäämisluvut maksansiirron jälkeen ilman neoadjuvanttihoitoa (n = 156) olivat 71,2 %. Potilailla, jotka saivat neoadjuvanttihoitoa ennen elinsiirtoa (n = 272), eloonjääminen parani 82,8 %:iin 1, 3 ja 5 vuoden kohdalla.

Syövän uusiutumisprosentti oli 51,7 % potilailla, jotka eivät saaneet neoadjuvanttihoitoa, kun taas 24,1 % potilailla, jotka eivät saaneet neoadjuvanttihoitoa. Vain 4 20 tutkimuksesta raportoi adenokarsinooman tai pahanlaatuisten/epäilyttävien solujen histologisen vahvistuksen ennen siirtoa sytologiassa. Neoadjuvanttihoitoa käyttämättömissä tutkimuksissa 98 % maksan siirroista vahvisti pahanlaatuisuuden verrattuna 50,5 %:iin neoadjuvanttihoitoa saaneilla. Potilailla, joilla ei havaittu maligniteettia, oletetaan olleen täydellinen patologinen vaste neoadjuvanttihoidolle (noin 50 % neoadjuvanttihoidon jälkeen). Potilailla, joilla oli tausta-PSC, oli parempia tuloksia verrattuna potilaisiin, joilla oli de novo -syöpä.

Tutkimus Arvioivan tilaustutkimuksen suunnittelu ja kehittäminen ECIP:ssä:

Ei ole mahdollista suunnitella EMPHATIC-tutkimusta potilaille, joilla on ei-leikkattava kolangiokarsinooma, satunnaistetuksi kontrolloiduksi tutkimukseksi (RCT), koska ei ole olemassa eettisesti hyväksyttävää kontrolliryhmää. RCT:ssä teoreettisen kontrollihaaran potilaille tarjottaisiin joko ei siirtoa tai neoadjuvanttihoitoa ennen siirtoa. Yllä esitetyn julkaistun kirjallisuuden perusteella tällaisen kontrolliryhmän potilaiden odotettavissa olevia haittavaikutuksia ei pidetä perusteltuna.

Neoadjuvanttihoitoa tarvitaan kasvaimen hallintaan ennen siirtoa. Yllä kuvatussa Mayo-protokollassa potilaat saivat ulkoista sädehoitoa (kemo)sädehoitoa, jota seurasi brakyterapia, ja sen jälkeen kemoterapiaa siirtoon asti. Valitettavasti Yhdistyneessä kuningaskunnassa brakyterapiapalveluita ei pidetty toteuttamiskelpoisena vaihtoehtona, joten Mayo-protokolla ei ole mahdollinen.

On hyvä tieteellinen perustelu sille, että protonisädehoito (PBT) tarjoaa optimaalisen tekniikan neoadjuvanttihoidon antamiseen, koska se on ei-invasiivinen ja säästää mahdollisimman paljon toimivaa maksaa verrattuna vaihtoehtoihin, kuten fotoni-EBRT-tekniikoihin tai invasiivisiin tekniikoihin (esim. brakyterapia). Fotoni-EBRT-tekniikoihin verrattuna PBT tarjoaa erittäin mukautuvaa sädehoitoa merkittävästi pienemmällä kokonaisannoksella ja ilman poistumissädettä. Sen odotetaan liittyvän parantuneeseen toksisuusprofiiliin.