Valutazione dei protoni in modalità combinata e trapianto epatico per il colangiocarcinoma ilare (EMPHATIC)

La resezione del fegato e del dotto biliare con linfoadenectomia è lo standard di cura per i pazienti con colangiocarcinoma ilare. Sfortunatamente, la resezione è possibile solo in una minoranza di pazienti per molte ragioni, tra cui l'estensione del cancro o la presenza di una colangite sclerosante primitiva (PSC). Per i pazienti con una storia di PSC, il trapianto di fegato è un potenziale trattamento ed è stato recentemente approvato come indicazione per un servizio pilota di valutazione del trapianto di fegato nel Regno Unito.

Fino a poco tempo fa, l’uso del trapianto di fegato per il colangiocarcinoma ilare era limitato a pochi centri negli Stati Uniti. Le pubblicazioni iniziali della Mayo Clinic e del Nebraska, così come le esperienze più recenti di altri centri, supportano protocolli di selezione rigorosi per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare del trapianto di fegato. Nel 2000 è stata pubblicata la prima esperienza presso la Mayo Clinic in cui 19 pazienti sono stati arruolati in un protocollo di terapia neoadiuvante pre-trapianto. 11 pazienti sono stati sottoposti a successivo trapianto di fegato. Degli 8 pazienti con follow-up a lungo termine (mediana 44 mesi), solo un paziente ha sviluppato una recidiva del cancro. Allo stesso modo, nel 2002 è stata pubblicata l’esperienza a lungo termine di pazienti in Nebraska, dove 11 pazienti sono stati sottoposti a trapianto di fegato dopo chemioradioterapia neoadiuvante. 5 degli 11 pazienti erano vivi e liberi da malattia ad un follow-up mediano di 7,5 anni.

L'esperienza più recente si basa sull'adozione del protocollo Mayo. In generale, i criteri di inclusione definiscono i pazienti con tumori in fase iniziale, con una stenosi dominante o un tumore inferiore a 3 cm. La malattia intra ed extraepatica, incluso qualsiasi sito di metastasi linfonodali, ha precluso la selezione. Controversamente, l’istologia o la citologia non sono state considerate essenziali per la diagnosi di colangiocarcinoma dalla maggior parte dei centri. Elevati Ca 19,9 su >100, polisomia 9p21 con ibridazione in situ fluorescente (FISH) o massa tumorale in presenza di una stenosi dominante sono stati considerati sufficienti per l'arruolamento. Precedenti (tentativi di) biopsia transperitoneale erano un altro criterio di esclusione basato sulla preoccupazione di un aumento del rischio di diffusione del tumore. La terapia neoadiuvante prevedeva la radioterapia a fasci esterni (EBRT) con chemioterapia concomitante (chemiosensibilizzazione), seguita quando possibile dalla brachiterapia. I pazienti sono stati quindi riorganizzati e rimangono in chemioterapia sistemica fino al momento del trapianto.

Una recente revisione ha esaminato tutti gli studi dal 2000 al 2019. 20 studi con 428 pazienti erano idonei per l'analisi. I tassi di sopravvivenza globale aggregati a 1, 3 e 5 anni dopo trapianto di fegato senza terapia neoadiuvante (n = 156) erano del 71,2%. Nei pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante prima del trapianto (n=272), la sopravvivenza è migliorata all'82,8% rispettivamente a 1,3 e 5 anni.

Il tasso di recidiva del cancro è stato del 51,7% nei pazienti che non hanno ricevuto terapia neoadiuvante rispetto al 24,1% per i pazienti che l’hanno ricevuta. Solo 4 dei 20 studi hanno riportato la conferma istologica pre-trapianto di adenocarcinoma o cellule maligne/sospette all'esame citologico. Il 98% degli espianti di fegato provenienti da studi che non utilizzavano la terapia neoadiuvante hanno confermato la malignità, rispetto al 50,5% in coloro che avevano ricevuto la terapia neoadiuvante. Si presume che i pazienti in cui non è stata riscontrata malignità abbiano avuto una risposta patologica completa alla terapia neoadiuvante (circa il 50% dopo terapia neoadiuvante). I pazienti con PSC pregressa hanno avuto esiti migliori rispetto ai pazienti con tumori de novo.

Studio Progettazione e sviluppo di uno studio di valutazione valutativa nell'ambito dell'ECIP:

Non è possibile progettare EMPHATIC, uno studio per pazienti con colangiocarcinoma non resecabile, come uno studio randomizzato e controllato (RCT), perché non esiste un braccio di controllo eticamente accettabile. In un RCT, ai pazienti in un braccio di controllo teorico non verrebbe offerto alcun trapianto o nessuna terapia neoadiuvante prima del trapianto. Sulla base della letteratura pubblicata sopra riassunta, gli esiti avversi previsti per i pazienti in tale braccio di controllo non sarebbero considerati giustificati.

La terapia neoadiuvante è necessaria per controllare il tumore prima del trapianto. Nel protocollo Mayo sopra descritto, i pazienti hanno ricevuto radioterapia (chemio) a fasci esterni seguita da brachiterapia, e successivamente hanno ricevuto chemioterapia fino al momento del trapianto. Sfortunatamente, nel Regno Unito, i servizi di brachiterapia non sono stati visti come un’opzione praticabile e quindi il protocollo Mayo non è fattibile.

Esiste un buon fondamento scientifico per cui la radioterapia con fascio di protoni (PBT) offre la tecnica ottimale per somministrare la terapia neoadiuvante in quanto non è invasiva e risparmia la massima funzionalità epatica possibile, rispetto ad alternative come le tecniche fotone-EBRT o le tecniche invasive (ad es. brachiterapia). Rispetto alle tecniche EBRT a fotoni, la PBT fornisce una radioterapia altamente conformazionale, con una dose corporea integrale significativamente ridotta e senza fascio di uscita. Si prevede che sia associato a un profilo di tossicità migliorato.