Ocena połączonej modalności protonów i przeszczepu wątroby w przypadku raka dróg żółciowych wnęki (EMPHATIC)

Standardem postępowania u pacjentów z rakiem dróg żółciowych wnęki jest resekcja wątroby i dróg żółciowych z limfadenektomią. Niestety, resekcja jest możliwa tylko u niewielkiej liczby pacjentów z wielu powodów, w tym ze względu na rozległość nowotworu lub obecność pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (PSC). W przypadku pacjentów z PSC potencjalnym sposobem leczenia jest przeszczep wątroby, który został niedawno zatwierdzony jako wskazanie do zleconej pilotażowej oceny przeszczepu wątroby w Wielkiej Brytanii.

Do niedawna przeszczepienie wątroby w leczeniu raka dróg żółciowych wnęki było ograniczone do kilku ośrodków w Stanach Zjednoczonych. Wstępne publikacje z Mayo Clinic i Nebraski, a także nowsze doświadczenia z innych ośrodków potwierdzają ścisłe protokoły selekcji w celu identyfikacji pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z przeszczepienia wątroby. W 2000 roku opublikowano wstępne doświadczenia z Mayo Clinic, w których 19 pacjentów zostało objętych protokołem przedprzeszczepowej terapii neoadjuwantowej. U 11 chorych wykonano kolejny przeszczep wątroby. Spośród 8 pacjentów objętych długoterminową obserwacją (mediana 44 miesiące) tylko u jednego pacjenta doszło do nawrotu raka. Podobnie w 2002 roku opublikowano wieloletnie doświadczenia pacjentów w Nebrasce, gdzie 11 pacjentów przeszło przeszczep wątroby po neoadjuwantowej chemioradioterapii. Mediana okresu obserwacji wynosząca 7,5 roku 5 z 11 pacjentów przeżyła i była wolna od choroby.

Najnowsze doświadczenia opierają się na przyjęciu protokołu Mayo. Ogólnie rzecz biorąc, kryteria włączenia określają pacjentów z wczesnymi nowotworami, z dominującym zwężeniem lub guzem mniejszym niż 3 cm. Choroba wewnątrzwątrobowa i pozawątrobowa, w tym dowolne umiejscowienie przerzutów w węzłach chłonnych, wykluczała selekcję. Kontrowersyjnie, większość ośrodków uważała, że ​​histologia ani cytologia nie są niezbędne do rozpoznania raka dróg żółciowych. Podwyższone Ca 19,9 > 100, polisomia 9p21 z fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH) lub masa guza w obecności dominującego zwężenia uznano za wystarczające do włączenia do badania. Kolejnym kryterium wykluczenia opartym na obawach związanych ze zwiększonym ryzykiem rozsiewu nowotworu była wcześniejsza (próba) biopsja przezotrzewnowa. Terapia neoadjuwantowa obejmowała radioterapię wiązkami zewnętrznymi (EBRT) z jednoczesną chemioterapią (uczulanie na chemioterapię), a następnie, jeśli to możliwe, brachyterapię. Następnie pacjenci zostali ponownie zakwalifikowani i kontynuowali chemioterapię ogólnoustrojową aż do czasu przeszczepu.

W niedawnym przeglądzie objęto wszystkie badania przeprowadzone w latach 2000–2019. Do analizy kwalifikowało się 20 badań z udziałem 428 pacjentów. Łączne wskaźniki przeżycia całkowitego 1, 3 i 5 lat po przeszczepieniu wątroby bez leczenia neoadiuwantowego (n=156) wyniosły 71,2%. U pacjentów, którzy przed przeszczepieniem otrzymali terapię neoadiuwantową (n=272), przeżycie poprawiło się do 82,8% odpowiednio po 1,3 i 5 latach.

Częstość nawrotów nowotworu wyniosła 51,7% u pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia neoadiuwantowego w porównaniu z 24,1% u pacjentów, którzy go otrzymali. Tylko w 4 z 20 badań odnotowano przed przeszczepieniem histologiczne potwierdzenie gruczolakoraka lub komórek złośliwych/podejrzanych w badaniu cytologicznym. U 98% przeszczepionych wątroby z badań, w których nie stosowano terapii neoadjuwantowej, potwierdzono nowotwór złośliwy, w porównaniu z 50,5% w przypadku osób, które otrzymały terapię neoadjuwantową. Zakłada się, że u pacjentów, u których nie stwierdzono nowotworu złośliwego, wystąpiła całkowita odpowiedź patologiczna na leczenie neoadjuwantowe (około 50% po leczeniu neoadjuwantowym). Pacjenci z PSC w tle mieli lepsze wyniki w porównaniu z pacjentami z nowotworami de novo.

Projekt badania i opracowanie ewaluacyjnego badania zlecającego w ramach ECIP:

Nie jest możliwe zaprojektowanie badania EMPHATIC, obejmującego pacjentów z nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych, jako randomizowanego badania kontrolowanego (RCT), ponieważ nie ma etycznie akceptowalnego ramienia kontrolnego. W RCT pacjentom z teoretycznej grupy kontrolnej nie zaoferowanoby przeszczepu ani terapii neoadiuwantowej przed przeszczepieniem. W oparciu o opublikowaną literaturę podsumowaną powyżej, przewidywane niekorzystne wyniki u pacjentów w takiej grupie kontrolnej nie będą uważane za uzasadnione.

Aby kontrolować guz przed przeszczepieniem, konieczna jest terapia neoadjuwantowa. W opisanym powyżej protokole Mayo pacjenci otrzymywali (chemio)radioterapię wiązkami zewnętrznymi, a następnie brachyterapię, a następnie chemioterapię aż do czasu przeszczepu. Niestety w Wielkiej Brytanii usługi brachyterapii nie były postrzegane jako realna opcja, w związku z czym protokół Mayo nie jest wykonalny.

Istnieje dobre uzasadnienie naukowe, że radioterapia wiązką protonów (PBT) oferuje optymalną technikę prowadzenia terapii neoadjuwantowej, ponieważ jest nieinwazyjna i oszczędza w jak największym stopniu funkcjonalną wątrobę w porównaniu z alternatywami, takimi jak techniki fotonowe-EBRT lub techniki inwazyjne (np. brachyterapia). W porównaniu z technikami fotonowymi-EBRT, PBT zapewnia wysoce konformalną radioterapię, ze znacznie zmniejszoną dawką integralną dla ciała i bez wiązki wyjściowej. Oczekuje się, że będzie to powiązane z poprawionym profilem toksyczności.