Evaluering af kombinerede modalitetsprotoner og levertransplantation for Hilar Cholangiocarcinoma (EMPHATIC)

Lever- og galdevejsresektion med lymfadenektomi er standardbehandlingen for patienter med hilar kolangiocarcinom. Desværre er resektion kun mulig hos et mindretal af patienter af mange årsager, herunder omfanget af kræft eller tilstedeværelsen af ​​primær skleroserende kolangitis i baggrunden (PSC). For patienter med PSC-baggrund er levertransplantation en potentiel behandling, og den blev for nylig godkendt som en indikation for en bestilt pilottjenesteevaluering af levertransplantation i Storbritannien.

Indtil for nylig var brugen af ​​levertransplantation til hilar cholangiocarcinom begrænset til nogle få centre i USA. De første publikationer fra Mayo Clinic og Nebraska, såvel som nyere erfaringer fra andre centre, understøtter strenge udvælgelsesprotokoller for at identificere patienter, der sandsynligvis vil drage fordel af levertransplantation. I 2000 blev den første oplevelse på Mayo Clinic, hvor 19 patienter indskrevet i en præ-transplantation neoadjuverende terapiprotokol, offentliggjort. 11 patienter gennemgik efterfølgende levertransplantation. Af de 8 med langtidsopfølgning (median 44 måneder) udviklede kun én patient kræfttilbagefald. Tilsvarende blev den langsigtede erfaring fra patienter i Nebraska, hvor 11 patienter gennemgik levertransplantation efter neoadjuverende kemoradioterapi, offentliggjort i 2002. 5 af de 11 patienter var i live og sygdomsfri ved en median opfølgning på 7,5 år.

De seneste erfaringer er baseret på vedtagelse af Mayo-protokollen. Generelt definerer inklusionskriterierne patienter med tidlige kræftformer, med en dominerende forsnævring eller tumor mindre end 3 cm. Intra- og ekstrahepatisk sygdom inklusive et hvilket som helst sted for nodale metastaser udelukkede selektion. Kontroversielt blev histologi eller cytologi ikke anset for at være afgørende for diagnosticering af cholangiocarcinom af de fleste centre. Forhøjet Ca 19,9 på >100, fluorescens in situ hybridisering (FISH) polysomi 9p21 eller tumormasse i nærvær af en dominerende forsnævring blev anset for at være tilstrækkelig til indskrivning. Tidligere (forsøg på) trans-peritoneal biopsi var et andet udelukkelseskriterium baseret på bekymringer om øget risiko for tumorspredning. Neoadjuverende terapi involverede ekstern strålebehandling (EBRT) med samtidig kemoterapi (kemosensibilisering), efterfulgt af brachyterapi, når det var muligt. Patienterne blev derefter genoptaget og forbliver på systemisk kemoterapi indtil transplantationstidspunktet.

En nylig gennemgang så på alle undersøgelser fra 2000 til 2019. 20 undersøgelser med 428 patienter var kvalificerede til analyse. De samlede 1-, 3- og 5-års samlede overlevelsesrater efter levertransplantation uden neoadjuverende terapi (n=156) var 71,2 %. Hos patienter, som havde neoadjuverende behandling før transplantation (n=272), forbedredes overlevelsen til 82,8 % efter henholdsvis 1, 3 og 5 år.

Cancertilbagefaldsraten var 51,7 % hos patienter, der ikke fik neoadjuverende behandling sammenlignet med 24,1 % for patienter, der havde. Kun 4 af de 20 undersøgelser rapporterede præ-transplantation histologisk bekræftelse af adenokarcinom eller maligne/mistænkelige celler på cytologi. 98 % af levereksplantater fra undersøgelser, der ikke brugte neoadjuverende terapi, bekræftede malignitet sammenlignet med 50,5 % hos dem, der havde modtaget neoadjuverende terapi. Patienter, hvor malignitet ikke blev fundet, formodes at have haft fuldstændig patologisk respons på neoadjuverende behandling (ca. 50 % efter neoadjuverende behandling). Patienter med baggrunds-PSC havde bedre resultater sammenlignet med patienter med de novo-cancer.

Undersøgelse Design og udvikling af en evaluerende idriftsættelsesundersøgelse inden for ECIP:

Det er ikke muligt at designe EMPHATIC, et studie for patienter med ikke-operabelt kolangiocarcinom, som et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), fordi der ikke er nogen etisk acceptabel kontrolarm. I en RCT vil patienter i en teoretisk kontrolarm blive tilbudt enten ingen transplantation eller ingen neoadjuverende terapi forud for transplantationen. Baseret på den publicerede litteratur, der er opsummeret ovenfor, ville de ugunstige forventede resultater for patienter i en sådan kontrolarm ikke blive betragtet som berettigede.

Neoadjuverende terapi er påkrævet for at kontrollere tumoren før transplantation. I Mayo-protokollen beskrevet ovenfor modtog patienter ekstern stråle (kemo)strålebehandling efterfulgt af brachyterapi og modtog derefter kemoterapi indtil transplantationstidspunktet. Desværre blev brachyterapitjenester i Storbritannien ikke set som en levedygtig mulighed, og derfor er Mayo-protokollen ikke gennemførlig.

Der er god videnskabelig begrundelse for, at protonstrålebehandling (PBT) tilbyder den optimale teknik til at levere neoadjuverende terapi, da den er ikke-invasiv og skåner så meget funktionel lever som muligt, sammenlignet med alternativer som foton-EBRT-teknikker eller invasive teknikker (f. brachyterapi). Sammenlignet med foton-EBRT-teknikker leverer PBT yderst konform strålebehandling med en væsentlig reduceret integral kropsdosis og ingen udgangsstråle. Det forventes at være forbundet med en forbedret toksicitetsprofil.