Avaliação de prótons de modalidade combinada e transplante hepático para colangiocarcinoma hilar (EMPHATIC)

A ressecção do fígado e das vias biliares com linfadenectomia é o tratamento padrão para pacientes com colangiocarcinoma hilar. Infelizmente, a ressecção só é possível numa minoria de pacientes por muitas razões, incluindo a extensão do cancro ou a presença de colangite esclerosante primária (CEP) de base. Para pacientes com histórico de CEP, o transplante de fígado é um tratamento potencial e foi recentemente aprovado como indicação para um serviço piloto de avaliação de transplante de fígado encomendado no Reino Unido.

Até recentemente, o uso de transplante de fígado para colangiocarcinoma hilar estava confinado a alguns centros nos Estados Unidos. As publicações iniciais da Clínica Mayo e do Nebraska, bem como a experiência mais recente de outros centros, apoiam protocolos de selecção rigorosos para identificar pacientes que possam beneficiar do transplante hepático. Em 2000, foi publicada a experiência inicial na Clínica Mayo, na qual 19 pacientes foram inscritos em um protocolo de terapia neoadjuvante pré-transplante. 11 pacientes foram submetidos a transplante hepático subsequente. Dos 8 pacientes com acompanhamento de longo prazo (mediana de 44 meses), apenas um paciente desenvolveu recorrência do câncer. Da mesma forma, a experiência de longo prazo de pacientes em Nebraska, onde 11 pacientes foram submetidos a transplante de fígado após quimiorradioterapia neoadjuvante, foi publicada em 2002. 5 dos 11 pacientes estavam vivos e livres de doença num seguimento médio de 7,5 anos.

A experiência mais recente baseia-se na adoção do protocolo Mayo. Em geral, os critérios de inclusão definem pacientes com cânceres precoces, com estenose dominante ou tumor menor que 3cm. Doença intra e extra-hepática, incluindo qualquer local de metástases nodais, impediu a seleção. Controversamente, a histologia ou citologia não foi considerada essencial para o diagnóstico de colangiocarcinoma pela maioria dos centros. Ca 19,9 elevado de> 100, polissomia 9p21 de Hibridização In Situ por Fluorescência (FISH) ou massa tumoral na presença de uma estenose dominante foram considerados suficientes para a inscrição. A biópsia transperitoneal prévia (tentativas de) foi outro critério de exclusão baseado em preocupações de aumento do risco de disseminação do tumor. A terapia neoadjuvante envolveu radioterapia por feixe externo (EBRT) com quimioterapia concomitante (quimiossensibilização), seguida de braquiterapia sempre que possível. Os pacientes foram então reestadiados e permanecem em quimioterapia sistêmica até o momento do transplante.

Uma revisão recente analisou todos os estudos de 2000 a 2019. 20 estudos com 428 pacientes foram elegíveis para análise. As taxas de sobrevida global agrupadas em 1, 3 e 5 anos após transplante de fígado sem terapia neoadjuvante (n = 156) foram de 71,2%. Nos pacientes que receberam terapia neoadjuvante antes do transplante (n=272), a sobrevida melhorou para 82,8% em 1,3 e 5 anos, respectivamente.

A taxa de recorrência do câncer foi de 51,7% nos pacientes que não receberam terapia neoadjuvante, em comparação com 24,1% nos pacientes que receberam. Apenas 4 dos 20 estudos relataram confirmação histológica pré-transplante de adenocarcinoma ou células malignas/suspeitas na citologia. 98% dos explantes de fígado de estudos que não utilizaram terapia neoadjuvante confirmaram malignidade, em comparação com 50,5% naqueles que receberam terapia neoadjuvante. Presume-se que os pacientes nos quais não foi encontrada malignidade tiveram resposta patológica completa à terapia neoadjuvante (aproximadamente 50% após a terapia neoadjuvante). Pacientes com CEP de base tiveram melhores resultados em comparação com pacientes com câncer de novo.

Desenho do estudo e desenvolvimento de um estudo avaliativo de comissionamento no ECIP:

Não é possível conceber o EMPHATIC, um estudo para pacientes com colangiocarcinoma irressecável, como um ensaio clínico randomizado (ECR), porque não existe um braço de controle eticamente aceitável. Em um ECR, seria oferecido aos pacientes em um braço de controle teórico nenhum transplante ou nenhuma terapia neoadjuvante antes do transplante. Com base na literatura publicada resumida acima, os resultados adversos esperados dos doentes num tal braço de controlo não seriam considerados justificados.

A terapia neoadjuvante é necessária para controlar o tumor antes do transplante. No protocolo Mayo descrito acima, os pacientes receberam (quimio)radioterapia por feixe externo seguida de braquiterapia e, posteriormente, receberam quimioterapia até o momento do transplante. Infelizmente, no Reino Unido, os serviços de braquiterapia não eram vistos como uma opção viável e, portanto, o protocolo Mayo não é viável.

Há boas razões científicas de que a radioterapia por feixe de prótons (PBT) oferece a técnica ideal para a administração de terapia neoadjuvante, pois é não invasiva e poupa o máximo possível do fígado funcional, em comparação com alternativas como técnicas de EBRT de fótons ou técnicas invasivas (por exemplo, braquiterapia). Comparado com as técnicas de EBRT de fótons, o PBT oferece radioterapia altamente conformada, com uma dose corporal integral significativamente reduzida e sem feixe de saída. Espera-se que esteja associado a um perfil de toxicidade melhorado.