Evaluering av kombinert modalitetsprotoner og levertransplantasjon for Hilar Cholangiocarcinoma (EMPHATIC)

Lever- og galleveisreseksjon med lymfadenektomi er standardbehandlingen for pasienter med hilar kolangiokarsinom. Dessverre er reseksjon bare mulig hos et mindretall av pasientene av mange årsaker, inkludert omfanget av kreft eller tilstedeværelsen av primær skleroserende kolangitt i bakgrunnen (PSC). For pasienter med bakgrunn av PSC er levertransplantasjon en potensiell behandling, og den ble nylig godkjent som en indikasjon for en bestilt pilottjenesteevaluering av levertransplantasjon i Storbritannia.

Inntil nylig var bruken av levertransplantasjon for hilar kolangiokarsinom begrenset til noen få sentre i USA. De første publikasjonene fra Mayo Clinic og Nebraska, samt nyere erfaringer fra andre sentre, støtter strenge seleksjonsprotokoller for å identifisere pasienter som sannsynligvis vil ha nytte av levertransplantasjon. I 2000 ble den første erfaringen ved Mayo Clinic der 19 pasienter ble registrert i en neoadjuvant terapiprotokoll før transplantasjon publisert. 11 pasienter gjennomgikk påfølgende levertransplantasjon. Av de 8 med langtidsoppfølging (median 44 måneder), utviklet bare én pasient residiv av kreft. Tilsvarende ble langtidserfaringen fra pasienter i Nebraska, der 11 pasienter gjennomgikk levertransplantasjon etter neoadjuvant kjemoradioterapi, publisert i 2002. 5 av de 11 pasientene var i live og sykdomsfrie ved en median oppfølging på 7,5 år.

Den siste erfaringen er basert på å ta i bruk Mayo-protokollen. Generelt definerer inklusjonskriteriene pasienter med tidlige kreftformer, med en dominant striktur eller svulst mindre enn 3 cm. Intra- og ekstrahepatisk sykdom inkludert ethvert sted med nodale metastaser utelukket seleksjon. Kontroversielt ble histologi eller cytologi ikke ansett som avgjørende for diagnose av kolangiokarsinom av de fleste sentre. Forhøyet Ca 19,9 på >100, Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) polysomi 9p21 eller tumormasse i nærvær av en dominant striktur ble ansett som tilstrekkelig for registrering. Tidligere (forsøk på) transperitoneal biopsi var et annet eksklusjonskriterium basert på bekymringer om økt risiko for tumorspredning. Neoadjuvant terapi innebar ekstern strålebehandling (EBRT) med samtidig kjemoterapi (kjemosensibilisering), etterfulgt av brakyterapi når det var mulig. Pasientene ble deretter iscenesatt på nytt og forblir på systemisk kjemoterapi til tidspunktet for transplantasjon.

En fersk gjennomgang så på alle studier fra 2000 til 2019. 20 studier med 428 pasienter var kvalifisert for analyse. De samlede 1-, 3- og 5-års totale overlevelsesratene etter levertransplantasjon uten neoadjuvant terapi (n=156) var 71,2 %. Hos pasienter som hadde neoadjuvant behandling før transplantasjon (n=272), ble overlevelsen forbedret til 82,8 % etter henholdsvis 1, 3 og 5 år.

Residivraten for kreft var 51,7 % hos pasienter som ikke fikk neoadjuvant behandling sammenlignet med 24,1 % for pasienter som hadde. Kun 4 av de 20 studiene rapporterte histologisk bekreftelse av adenokarsinom eller maligne/mistenkelige celler på cytologi før transplantasjon. 98 % av levereksplantater fra studier som ikke brukte neoadjuvant terapi bekreftet malignitet, sammenlignet med 50,5 % hos de som hadde fått neoadjuvant terapi. Pasienter hvor malignitet ikke ble funnet, antas å ha hatt fullstendig patologisk respons på neoadjuvant behandling (omtrent 50 % etter neoadjuvant behandling). Pasienter med bakgrunns-PSC hadde bedre resultater sammenlignet med pasienter med de novo-kreft.

Studie Design og utvikling av en evaluerende oppstartsstudie innen ECIP:

Det er ikke mulig å utforme EMPHATIC, en studie for pasienter med ikke-opererbart kolangiokarsinom, som en randomisert kontrollert studie (RCT), fordi det ikke finnes noen etisk akseptabel kontrollarm. I en RCT vil pasienter i en teoretisk kontrollarm bli tilbudt enten ingen transplantasjon eller ingen neoadjuvant terapi før transplantasjonen. Basert på den publiserte litteraturen som er oppsummert ovenfor, vil de uønskede forventede resultatene for pasienter i en slik kontrollarm ikke anses som berettiget.

Neoadjuvant terapi er nødvendig for å kontrollere svulsten før transplantasjon. I Mayo-protokollen beskrevet ovenfor, fikk pasienter ekstern strålebehandling (kjemo) etterfulgt av brakyterapi, og fikk deretter kjemoterapi frem til tidspunktet for transplantasjon. Dessverre, i Storbritannia, ble brachyterapitjenester ikke sett på som et levedyktig alternativ, og derfor er Mayo-protokollen ikke gjennomførbar.

Det er god vitenskapelig begrunnelse for at protonstrålebehandling (PBT) tilbyr den optimale teknikken for å gi neoadjuvant terapi siden den er ikke-invasiv, og skåner så mye funksjonell lever som mulig, sammenlignet med alternativer som foton-EBRT-teknikker eller invasive teknikker (f. brakyterapi). Sammenlignet med foton-EBRT-teknikker, leverer PBT svært konform strålebehandling, med en betydelig redusert integrert kroppsdose, og ingen utgangsstråle. Det forventes å være assosiert med en forbedret toksisitetsprofil.