Klinická studie mitoxantron hydrochloridového lipozomu v kombinaci s blokádou PD-1 u rekurentních nebo metastatických NPC

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota zúčastnit se studie, podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a dodržovat návštěvy v plánu studie, plány léčby, laboratorní testy a další postupy studie.
2. Histopatologicky potvrzený karcinom nosohltanu (diferencovaný nebo nediferencovaný nekeratinózní karcinom).
3. Věk ≥ 18 & ≤ 70 let.
4. PS (Performance Status) skóre 0-1.
5. Recidivující nebo metastatický karcinom nosohltanu, u kterého selhal standardní režim první linie obsahující platinu a/nebo standardní režim druhé linie.
6. Dříve dostával alespoň jednu linii systémové terapie. (Progresi po radikální souběžné chemoradioterapii, během neoadjuvantní či adjuvantní terapie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby lze zaznamenat jako 1-liniovou terapii).
7. Recidivující nebo metastatický karcinom nosohltanu, který selhal anti PD-1/L1: anti PD-1/L1 expozice po dobu alespoň 6 týdnů a protokol použitý v době zařazení do této studie splňuje jeden z následujících dvou bodů: (1) Relaps během adjuvantní terapie po radioterapii nebo relaps do 6 měsíců po ukončení léčby; (2) Fáze léčby první linie, progrese během léčby anti PD-1/L1 nebo progrese během 3 měsíců po ukončení léčby anti PD-1/L1 (ať už v kombinaci s chemoterapií/cílenými léky);
8. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1 (průměr spirálního CT skenu měřitelné léze je ≥ 10 mm nebo krátký průměr zvětšené lymfatické uzliny je ≥15 mm); léze, které prošly lokální léčbou, mohou být vybrány jako cílové léze, pokud existuje jasný důkaz o významném pokroku ve srovnání s ukončením léčby.
9. Všechny akutní toxicity předchozí protinádorové léčby se vrátily na ≤ stupeň 1 (podle NCI-CTCAE v5.0) nebo dosáhly úrovně specifikované v kritériích pro zařazení/vyloučení. (S výjimkou částečné toxicity, jako je alopecie, změna barvy vlasů, změna nehtů, únava atd., které nepředstavují bezpečnostní riziko pro subjekty).
10. Přiměřená funkce hlavního orgánu. A. Hematologie: absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, krevní destičky ≥ 100×10^9/l; b. Jaterní funkce: bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou a hladinou bilirubinu v séru ≤ 3násobek ULN; pacienti s jaterními metastázami ≤ 5násobek ULN), AST a ALT ≤ 3násobek ULN a alkalická fosfatáza ≤ 3 krát ULN; albumin > 3 g/dl; C. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5krát; d. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce; E. Proteinurie: poměr protein/kreatinin v moči (poměr UPC) < 1,0. Pokud je poměr UPC menší nebo roven 0,5, není nutná žádná další kontrola. Mohli být zařazeni pacienti s poměrem UPC > 0,5 a pacienti s 24hodinovým proteinem v moči < 1000 mg; F. Poznámka: Poměr UPC v náhodné moči je kvantitativní odhad proteinu v moči za 24 hodin a oba mají dobrou korelaci. Poměr UPC lze vypočítat pomocí následujícího vzorce: (a) Protein v moči/kreatinin v moči (pokud jsou proteiny i kreatinin mg/dl); (b) (protein v moči)*0,088/ kreatinin v moči (pokud je kreatinin v moči mmol/l).
11. Očekává se, že přežití bude ≥ 3 měsíce.
12. Ženy s negativním krevním lidským choriovým gonadotropinem (HCG) (kromě menopauzy a hysterektomie), ženy v reprodukčním věku a jejich partneři používající účinnou antikoncepci během zkušebního období a do 6 měsíců po ukončení poslední dávky (např. Kombinované hormony [obsahující estrogen a progesteron kombinované k inhibici ovulace, progesteronová antikoncepce kombinovaná k inhibici ovulace, IUD, intrauterinní systém uvolňování hormonů, bilaterální podvázání vejcovodů, vazektomie, abstinence od sexu atd.).
13. Mužští pacienti a jejich partneři souhlasí s použitím jednoho z antikoncepčních opatření popsaných v článku 9.

Kritéria vyloučení:

1. Recidivující léze v lokálních oblastech vhodné pro radikální metodu (chirurgickou) léčbu.
2. Závažná alergie na mitoxantron nebo lipozom (jako je systémová vyrážka/erytém hypotenze, bronchospasmus, angioedém nebo anafylaxe).
3. Předchozí léčba doxorubicinem nebo jinými antracykliny a kumulativními dávkami doxorubicinu vyššími než 350 mg/m^2 (ekvivalent antracyklinu: 1 mg doxorubicinu = 2 mg epirubicinu = 2 mg daunorubicinu = 0,5 mg normethoxydaunorubicinu = 0,45 mg mitoxantronu).
4. Odhadované přežití < 3 měsíce.
5. Diagnostikována a/nebo léčena jinými malignitami během 5 let před prvním podáním. (s výjimkou karcinomu děložního čípku, kožního bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, lokalizovaného karcinomu prostaty a duktálního karcinomu in situ po radikální léčbě).
6. Absolvoval chirurgický zákrok, chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo jakýkoli hodnocený lék nebo jinou protinádorovou terapii během 4 týdnů před počátečním podáním (méně než 2 týdny po paliativní radioterapii).
7. Pacienti s hypertenzí, kterou nelze snížit na normální rozmezí antihypertenzivy (systolický krevní tlak > 140 mmHg/ diastolický krevní tlak > 90 mmHg); máte koronární srdeční chorobu ≥ II. stupně; Během prvních 6 měsíců od zařazení do studie došlo k některému z následujících stavů: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, srdeční nedostatečnost stupně NYHAII nebo vyšší, přetrvávající arytmie stupně 2 nebo vyšší (včetně prodlouženého QTc intervalu > 450 ms u mužů), ženy > 470 ms ), fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání nebo cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodného ischemického záchvatu nebo symptomatické plicní embolie); Ejekční frakce srdce je pod 50 % nebo pod spodní hranicí rozsahu laboratorních testů ve studijním centru. Pacienti s anamnézou příhod arteriálního tromboembolismu a žilního tromboembolismu > 3. stupně. (Pacienti s elevací S-T ≥ 2 mm na EKG mohou být zařazeni, pokud nevykazují známky nedávného infarktu myokardu nebo ischemie) (podle NCI-CTCAE v5.0 ).
8. Závažná infekce (jako jsou intravenózní antibiotika, antimykotika nebo antivirotika, jak vyžaduje klinická praxe) během 4 týdnů před první dávkou nebo jakákoli nevysvětlitelná horečka >38,5 °C během období screeningu / 7 dní před první dávkou, nebo počet bílých krvinek >15×109/l na začátku.
9. Imunosupresiva nebo systémová hormonální terapie (dávka >10 mg/den prednisonu nebo jiného terapeutického hormonu) se používají pro tento účel a pokračují v užívání během 2 týdnů před první dávkou.
10. Subjekt má jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně mimo jiné: intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hepatitidy, pituitaritidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy; pacientů s vitiligem nebo pacientů, kteří měli úplnou remisi astmatu v dětství a měli nevyžadují žádnou intervenci, protože nebyli zahrnuti pacienti s astmatem vyžadující lékařskou intervenci bronchodilatátory;
11. Exacerbace CHOPN nebo jiných respiračních onemocnění vyžadujících hospitalizaci do 1 měsíce před registrací. Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC), kteří jsou léčeni proti TBC nebo podstoupili léčbu proti TBC během 1 roku před screeningem.
12. HIV pozitivní lidé; HBsAg pozitivní a počet kopií HBV DNA pozitivní (kvantitativní detekce ≥1000 cps/ml); Pozitivní krevní screening na chronickou hepatitidu C (pozitivní HCV protilátky).
13. Živá vakcína byla podána během 4 týdnů před první dávkou nebo možná během období studie.
14. Těhotné nebo kojící ženy.
15. Ženy s reprodukčním potenciálem a sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni/neschopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce.
16. Máte jakékoli vážné a/nebo neovlivnitelné zdravotní stavy, které, jak určí zkoušející, mohou ovlivnit účast pacienta ve studii, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních onemocnění), která vyžadují kombinovanou léčbu, závažné laboratorní abnormality, a rodinné nebo sociální faktory, které ovlivňují bezpečnost pacienta.
17. Další situace, které vyšetřovatel určí jako nevhodné pro účast.