Estudio clínico del liposoma de clorhidrato de mitoxantrona combinado con bloqueo de PD-1 en NPC recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto a participar en el estudio, firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) y cumplir con las visitas del plan de estudio, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
2. Carcinoma nasofaríngeo confirmado por histopatología (carcinoma no queratinoso diferenciado o indiferenciado).
3. Edad ≥ 18 y ≤ 70 años.
4. Puntuación de PS (estado de rendimiento) 0-1.
5. Carcinoma nasofaríngeo recurrente o metastásico en el que ha fracasado el régimen estándar que contiene platino de primera línea y/o el régimen estándar de segunda línea.
6. Recibió previamente al menos una línea de terapia sistémica. (La progresión después de la quimiorradioterapia radical concurrente, durante la terapia neoadyuvante o adyuvante, o dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento se puede registrar como terapia de 1 línea).
7. Carcinoma nasofaríngeo recurrente o metastásico que ha fallado anti PD-1/L1: exposición anti PD-1/L1 durante al menos 6 semanas, y el protocolo utilizado en el momento de la inscripción en este estudio cumple con uno de los dos puntos siguientes: (1) Recaída durante la terapia adyuvante después de la radioterapia, o recaída dentro de los 6 meses posteriores al final del tratamiento; (2) Fase de tratamiento de primera línea, progresión durante el tratamiento anti PD-1/L1 o progresión dentro de los 3 meses posteriores al final del tratamiento anti PD-1/L1 (ya sea combinado con quimioterapia/fármacos dirigidos);
8. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 (el diámetro de la tomografía computarizada en espiral de la lesión medible es ≥ 10 mm o el diámetro corto del ganglio linfático agrandado es ≥ 15 mm); Las lesiones que han sido sometidas a tratamiento local pueden seleccionarse como lesiones diana si hay evidencia clara de un progreso significativo en comparación con el final del tratamiento.
9. Todas las toxicidades agudas de la terapia antitumoral previa han regresado a ≤ grado 1 (según NCI-CTCAE v5.0) o han alcanzado el nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión. (Excepto toxicidad parcial, como alopecia, cambio de color de cabello, cambio de uñas, fatiga, etc., que no suponen riesgos de seguridad para los sujetos).
10. Función adecuada del órgano principal. a. Hematología: valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, plaquetas ≥ 100×10^9/L; b. Función hepática: bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (se podrían inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida y nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 veces el LSN; pacientes con metástasis hepática, ≤ 5 veces el LSN), AST y ALT ≤ 3 veces LSN y fosfatasa alcalina ≤ 3 veces el LSN; Albúmina ≥ 3 g/dL; C. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces; d. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault; mi. Proteinuria: cociente proteína/creatinina urinaria (cociente UPC) < 1,0. Si la relación UPC es menor o igual a 0,5, no se requiere ninguna verificación adicional. Se podrían inscribir pacientes con índice UPC > 0,5 y aquellos con proteína urinaria de 24 horas < 1000 mg; F. Nota: La proporción UPC de orina aleatoria es una estimación cuantitativa de la proteína urinaria de 24 horas y ambas tienen una buena correlación. La relación UPC se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: (a) Proteína urinaria/creatinina urinaria (si tanto la proteína como la creatinina son mg/dL); (b) (proteína urinaria)*0,088/ creatinina urinaria (si la creatinina urinaria es mmol/L).
11. Se espera que la supervivencia sea ≥ 3 meses.
12. Mujeres con gonadotropina coriónica humana (HCG) en sangre negativa (excepto menopausia e histerectomía), mujeres en edad reproductiva y sus parejas que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el período de prueba y dentro de los 6 meses posteriores al final de la última dosis (p. ej. Hormonas combinadas [que contienen estrógeno y progesterona combinadas para inhibir la ovulación, anticonceptivos con progesterona combinada para inhibir la ovulación, DIU, sistema de liberación de hormonas intrauterinas, ligadura de trompas bilateral, vasectomía, abstinencia sexual, etc.).
13. Los pacientes varones y sus parejas aceptan utilizar una de las medidas anticonceptivas descritas en el artículo 9.

Criterio de exclusión:

1. Lesiones recurrentes en áreas locales adecuadas para el tratamiento con métodos radicales (cirugía).
2. Alergia grave a la mitoxantrona o a los liposomas (como erupción sistémica/eritema, hipotensión, broncoespasmo, angioedema o anafilaxia).
3. Tratamiento previo con doxorrubicina u otras antraciclinas y dosis acumuladas de doxorrubicina superiores a 350 mg/m^2 (equivalente de antraciclina: 1 mg de doxorrubicina = 2 mg de epirrubicina = 2 mg de daunorrubicina = 0,5 mg de normetoxidaunorrubicina = 0,45 mg de mitoxantrona).
4. Supervivencia estimada < 3 meses.
5. Diagnosticado y/o tratado con otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la administración inicial. (excepto cáncer de cuello uterino, carcinoma de células basales o de células escamosas de piel, cáncer de próstata localizado y carcinoma ductal in situ tras tratamiento radical).
6. Recibió cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o cualquier fármaco en investigación u otra terapia antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial (menos de 2 semanas después de la radioterapia paliativa).
7. Pacientes con hipertensión que no pueden reducirse al rango normal con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica > 140 mmHg/presión arterial diastólica > 90 mmHg); Tiene enfermedad coronaria de grado ≥ II; Cualquiera de las siguientes condiciones ocurrió durante los primeros 6 meses de inscripción: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, insuficiencia cardíaca de grado NYHAII o superior, arritmias persistentes de grado 2 o superior (incluido el intervalo QTc prolongado > 450 ms en hombres), mujeres > 470 ms ), cualquier grado de fibrilación auricular, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar sintomática); La fracción de eyección del corazón está por debajo del 50% o por debajo del límite inferior del rango de pruebas de laboratorio en el centro de estudios. Pacientes con antecedentes de eventos de tromboembolismo arterial y tromboembolismo venoso > grado 3. (Los pacientes con elevación S-T ≥ 2 mm en el ECG pueden ser inscritos si no muestran signos de infarto de miocardio reciente o isquemia) (según NCI-CTCAE v5.0 ).
8. Infección grave (como antibióticos, antifúngicos o antivirales intravenosos según lo requiera la práctica clínica) durante las 4 semanas previas a la primera dosis, o cualquier fiebre inexplicable >38,5 °C durante el período de detección/7 días antes de la primera dosis, o recuento de glóbulos blancos >15 × 109/l al inicio del estudio.
9. Para este fin se utilizan inmunosupresores o terapia hormonal sistémica (dosis >10 mg/día de prednisona u otra hormona terapéutica) y se continúan utilizando dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
10. El sujeto tiene alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (incluyendo, entre otros: neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, pituitaritis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo; pacientes con vitíligo o que tuvieron una remisión completa del asma en la infancia y no no requirieron ninguna intervención ya que se incluyeron adultos; no se incluyeron pacientes con asma que requirieron intervención médica con broncodilatadores).
11. Exacerbaciones de EPOC u otras enfermedades respiratorias que requieran hospitalización dentro del mes anterior al registro. Pacientes con tuberculosis (TB) activa que estén recibiendo terapia antituberculosa o hayan recibido terapia antituberculosa dentro del año anterior a la detección.
12. personas VIH positivas; HBsAg positivo y número de copias de ADN del VHB positivo (detección cuantitativa ≥1000 cps/ml); Análisis de sangre de hepatitis C crónica positivo (anticuerpos VHC positivos).
13. La vacuna viva se administró dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o posiblemente durante el período del estudio.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
15. Mujeres con potencial reproductivo y hombres sexualmente activos que no quieren o no pueden utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables.
16. Tener alguna condición médica grave y/o incontrolable que, según lo determine el investigador, pueda afectar la participación del paciente en el estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieran tratamiento combinado, anomalías graves de laboratorio, y factores familiares o sociales que afectan la seguridad del paciente.
17. Otras situaciones que el investigador determine que son inapropiadas para la participación.