Badanie kliniczne liposomu chlorowodorku mitoksantronu w połączeniu z blokadą PD-1 w leczeniu NPC z nawrotem lub przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraża chęć wzięcia udziału w badaniu, podpisanie formularza świadomej zgody (ICF) i przestrzeganie wizyt wynikających z planu badania, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.
2. Rak nosowo-gardłowy potwierdzony badaniem histopatologicznym (rak zróżnicowany lub niezróżnicowany niekeratynowy).
3. Wiek ≥ 18 i ≤ 70 lat.
4. Wynik PS (stan wydajności) 0-1.
5. Nawracający lub przerzutowy rak nosogardła, który nie powiódł się w przypadku standardowego schematu leczenia pierwszego rzutu zawierającego platynę i (lub) niepowodzenia standardowego schematu leczenia drugiego rzutu.
6. Wcześniej otrzymał co najmniej jedną linię terapii systemowej. (Progresja po radykalnej jednoczesnej chemioradioterapii, podczas terapii neoadjuwantowej lub adiuwantowej lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia można zapisać jako terapię 1-liniową).
7. Nawrotowy lub przerzutowy rak nosowo-gardłowy, u którego nie powiodło się leczenie anty-PD-1/L1: ekspozycja na anty-PD-1/L1 przez co najmniej 6 tygodni, a protokół stosowany w momencie włączenia do tego badania spełnia jeden z dwóch następujących punktów: (1) Nawrót w trakcie leczenia uzupełniającego po radioterapii lub nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia; (2) Faza leczenia pierwszego rzutu, progresja w trakcie leczenia anty-PD-1/L1 lub progresja w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia anty-PD-1/L1 (w połączeniu z chemioterapią/lekami celowanymi);
8. Co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów RECIST 1.1 (średnica spiralnej tomografii komputerowej mierzalnej zmiany wynosi ≥ 10 mm lub krótka średnica powiększonego węzła chłonnego ≥ 15 mm); Zmiany, które poddano leczeniu miejscowemu, można wybrać jako zmiany docelowe, jeśli istnieją wyraźne dowody na znaczny postęp w porównaniu z zakończeniem leczenia.
9. Wszystkie ostre toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej powróciły do ​​stopnia ≤ 1 (zgodnie z NCI-CTCAE v5.0) lub osiągnęły poziom określony w kryteriach włączenia/wyłączenia. (Z wyjątkiem częściowej toksyczności, takiej jak łysienie, zmiana koloru włosów, zmiana paznokci, zmęczenie itp., które nie stwarzają zagrożenia dla bezpieczeństwa uczestników).
10. Odpowiednia funkcja głównego organu. A. Hematologia: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, płytki krwi ≥ 100×10^9/L; B. Czynność wątroby: bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (można do badania włączyć pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta i poziomem bilirubiny w surowicy ≤ 3-krotności GGN; pacjenci z przerzutami do wątroby ≤ 5-krotności GGN), AST i ALT ≤ 3-krotność GGN i fosfataza alkaliczna ≤ 3 razy GGN; Albumina ≥ 3 g/dl; C. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 razy; D. Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta; mi. Białkomocz: stosunek białka do kreatyniny w moczu (stosunek UPC) < 1,0. Jeśli współczynnik UPC jest mniejszy lub równy 0,5, dalsze sprawdzanie nie jest wymagane. Do badania można włączyć pacjentów ze stosunkiem UPC > 0,5 oraz pacjentów ze stężeniem białka w moczu w ciągu 24 godzin < 1000 mg; F. Uwaga: Współczynnik UPC losowego moczu jest ilościowym oszacowaniem zawartości białka w moczu w ciągu 24 godzin i oba są ze sobą dobrze skorelowane. Stosunek UPC można obliczyć za pomocą następującego wzoru: (a) białko w moczu/kreatynina w moczu (jeśli zarówno białko, jak i kreatynina wynoszą mg/dl); (b) (białko w moczu)*0,088/ kreatynina w moczu (jeśli kreatynina w moczu wynosi mmol/l).
11. Oczekuje się, że przeżycie będzie wynosić ≥ 3 miesiące.
12. Kobiety z ujemnym wynikiem badania krwi na ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG) (z wyjątkiem menopauzy i histerektomii), kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy stosujący skuteczną antykoncepcję w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu ostatniej dawki (np. Hormony złożone [zawierające estrogen i progesteron w połączeniu hamującym owulację, antykoncepcja progesteronowa w połączeniu hamującym owulację, wkładka wewnątrzmaciczna, wewnątrzmaciczny system uwalniania hormonów, obustronne podwiązanie jajowodów, wazektomia, abstynencja seksualna itp.).
13. Pacjenci płci męskiej i ich partnerzy wyrażają zgodę na stosowanie jednego ze środków antykoncepcyjnych opisanych w artykule 9.

Kryteria wyłączenia:

1. Zmiany nawracające miejscowo nadające się do leczenia metodą radykalną (chirurgiczną).
2. Ciężka alergia na mitoksantron lub liposom (taka jak wysypka ogólnoustrojowa/rumień, niedociśnienie, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksja).
3. Wcześniejsze leczenie doksorubicyną lub innymi antracyklinami i skumulowane dawki doksorubicyny większe niż 350 mg/m2 (odpowiednik antracykliny: 1 mg doksorubicyny = 2 mg epirubicyny = 2 mg daunorubicyny = 0,5 mg normetoksydaunorubicyny = 0,45 mg mitoksantronu).
4. Szacowane przeżycie < 3 miesiące.
5. Zdiagnozowano i (lub) leczono inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem. (z wyjątkiem raka szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka prostaty i raka przewodowego in situ po leczeniu radykalnym).
6. Przeszedł operację, chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub jakikolwiek badany lek lub inną terapię przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem (mniej niż 2 tygodnie po radioterapii paliatywnej).
7. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można obniżyć do normy za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg/ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg); Chorujesz na chorobę niedokrwienną serca ≥ II stopnia; W ciągu pierwszych 6 miesięcy włączenia do badania wystąpił którykolwiek z poniższych stanów: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca stopnia NYHAII lub wyższego, utrzymujące się zaburzenia rytmu stopnia 2 lub wyższego (w tym wydłużony odstęp QTc > 450 ms u mężczyzn), kobiety > 470 ms ), migotanie przedsionków dowolnego stopnia, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna); Frakcja wyrzutowa serca wynosi poniżej 50% lub poniżej dolnej granicy zakresu badań laboratoryjnych w ośrodku badawczym. Pacjenci z tętniczą chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie i żylną chorobą zakrzepowo-zatorową > stopnia 3. (Pacjenci z uniesieniem odcinka ST ≥ 2 mm w EKG mogą zostać włączeni, jeśli nie wykazują objawów świeżego zawału mięśnia sercowego lub niedokrwienia) (zgodnie z NCI-CTCAE v5.0 ).
8. Ciężka infekcja (taka jak dożylne antybiotyki, leki przeciwgrzybicze lub leki przeciwwirusowe, zgodnie z wymogami praktyki klinicznej) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub jakakolwiek niewyjaśniona gorączka > 38,5°C w okresie przesiewowym / 7 dni przed pierwszą dawką, lub liczba białych krwinek >15×109/l na początku badania.
9. W tym celu stosuje się leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojową terapię hormonalną (dawka >10 mg/dobę prednizonu lub innego hormonu terapeutycznego) i kontynuuje się je w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
10. U pacjenta występuje jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (w tym między innymi: śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy; Pacjenci z bielactwem nabytym lub którzy mieli całkowitą remisję astmy w dzieciństwie i nie nie wymagają żadnej interwencji, ponieważ uwzględniono dorosłych; nie uwzględniono pacjentów z astmą wymagających interwencji medycznej w postaci leków rozszerzających oskrzela).
11. Zaostrzenia POChP lub innych chorób układu oddechowego wymagające hospitalizacji w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją. Pacjenci z aktywną gruźlicą (TB), którzy otrzymują terapię przeciwgruźliczą lub otrzymywali terapię przeciwgruźliczą w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
12. osoby zakażone wirusem HIV; HBsAg dodatni i liczba kopii DNA HBV dodatnia (wykrywanie ilościowe ≥1000 cps/ml); Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C, pozytywny wynik badań przesiewowych krwi (pozytywny wynik na obecność przeciwciał HCV).
13. Żywą szczepionkę podano w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub ewentualnie w okresie badania.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
15. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie, którzy nie chcą/nie mogą stosować medycznie akceptowalnych form antykoncepcji.
16. Czy pacjent ma poważne i/lub niekontrolowane schorzenia, które według oceny badacza mogą mieć wpływ na udział pacjenta w badaniu, takie jak alkoholizm, narkomania, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, oraz czynniki rodzinne lub społeczne mające wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.
17. Inne sytuacje, które badacz uzna za nieodpowiednie do udziału.