Estudo clínico de lipossoma de cloridrato de mitoxantrona combinado com bloqueio PD-1 em NPC recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

1. Disposto a participar do estudo, assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) e cumprir as visitas do plano de estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
2. Carcinoma nasofaríngeo confirmado por histopatologia (carcinoma não queratinoso diferenciado ou indiferenciado).
3. Idade ≥ 18 e ≤ 70 anos.
4. Pontuação PS (status de desempenho) 0-1.
5. Carcinoma nasofaríngeo recorrente ou metastático que falhou no regime padrão contendo platina de primeira linha e/ou falha no regime padrão de segunda linha.
6. Recebeu anteriormente pelo menos uma linha de terapia sistêmica. (A progressão após quimiorradioterapia radical concomitante, durante terapia neoadjuvante ou adjuvante, ou dentro de 6 meses após o final do tratamento pode ser registrada como terapia de 1 linha).
7. Carcinoma nasofaríngeo recorrente ou metastático que falhou no anti PD-1/L1: exposição ao anti PD-1/L1 por pelo menos 6 semanas, e o protocolo usado no momento da inscrição neste estudo atende a um dos dois pontos a seguir: (1) Recidiva durante terapia adjuvante após radioterapia, ou recidiva dentro de 6 meses após o término do tratamento; (2) Fase de tratamento de primeira linha, progressão durante o tratamento anti PD-1/L1 ou progressão dentro de 3 meses após o término do anti PD-1/L1 (seja combinado com quimioterapia/medicamentos direcionados);
8. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (o diâmetro da tomografia computadorizada espiral da lesão mensurável é ≥ 10 mm ou o diâmetro curto do linfonodo aumentado é ≥15 mm); lesões que foram submetidas a tratamento local podem ser selecionadas como lesões-alvo se houver evidência clara de progresso significativo em comparação com o final do tratamento.
9. Todas as toxicidades agudas da terapia antitumoral anterior retornaram ao grau ≤ 1 (de acordo com NCI-CTCAE v5.0) ou atingiram o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão. (Exceto toxicidade parcial, como alopecia, alteração da cor do cabelo, alteração das unhas, fadiga, etc., que não representam riscos à segurança dos sujeitos).
10. Função adequada do órgão principal. a. Hematologia: valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, plaquetas ≥ 100×10^9/L; b. Função hepática: bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) (pacientes com doença de Gilbert conhecida e nível sérico de bilirrubina ≤ 3 vezes o LSN poderiam ser inscritos; pacientes com metástase hepática, ≤ 5 vezes o LSN), AST e ALT ≤ 3 vezes LSN e fosfatase alcalina ≤ 3 vezes LSN; Albumina ≥ 3 g/dL; c. Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 vezes; d. Função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min segundo fórmula de Cockcroft-Gault; e. Proteinúria: relação proteína/creatinina urinária (relação UPC) < 1,0. Se o índice UPC for menor ou igual a 0,5, nenhuma verificação adicional será necessária. Pacientes com relação UPC > 0,5 e aqueles com proteína urinária de 24 horas < 1.000 mg poderiam ser incluídos; f. Nota: A proporção UPC da urina aleatória é uma estimativa quantitativa da proteína urinária de 24 horas e as duas têm uma boa correlação. A relação UPC pode ser calculada usando a seguinte fórmula: (a) Proteína urinária/creatinina urinária (se tanto a proteína quanto a creatinina forem mg/dL); (b) (proteína urinária)*0,088/ creatinina urinária (se a creatinina urinária for mmol/L).
11. Espera-se que a sobrevivência seja ≥ 3 meses.
12. Indivíduos do sexo feminino com gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativa no sangue (exceto menopausa e histerectomia), indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva e seus parceiros usando contracepção eficaz durante o período experimental e dentro de 6 meses após o final da última dose (por exemplo, Hormônios combinados [contendo estrogênio e progesterona combinados para inibir a ovulação, contracepção de progesterona combinada para inibir a ovulação, DIU, sistema de liberação de hormônio intrauterino, laqueadura tubária bilateral, vasectomia, abstinência sexual, etc.).
13. Os pacientes do sexo masculino e seus parceiros concordam em usar uma das medidas contraceptivas descritas no Artigo 9.

Critério de exclusão:

1. Lesões recorrentes em áreas locais adequadas para tratamento por método radical (cirúrgico).
2. Alergia grave à mitoxantrona ou lipossoma (como erupção cutânea sistêmica/eritema, hipotensão, broncoespasmo, angioedema ou anafilaxia).
3. Tratamento prévio com doxorrubicina ou outras antraciclinas e doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 350 mg/m^2 (equivalente de antraciclina: 1 mg de doxorrubicina = 2 mg de epirrubicina = 2 mg de daunorrubicina = 0,5 mg de normotoxidaunorrubicina = 0,45 mg de mitoxantrona).
4. Sobrevida estimada < 3 meses.
5. Diagnosticado e/ou tratado com outras doenças malignas nos 5 anos anteriores à administração inicial. (exceto câncer cervical, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, câncer de próstata localizado e carcinoma ductal in situ após tratamento radical).
6. Recebeu cirurgia, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou qualquer medicamento experimental ou outra terapia antitumoral nas 4 semanas anteriores à administração inicial (menos de 2 semanas após a radioterapia paliativa).
7. Pacientes com hipertensão que não podem ser reduzidos à normalidade por medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica > 140 mmHg/pressão arterial diastólica > 90 mmHg); Ter doença coronariana ≥ grau II; Qualquer uma das seguintes condições ocorreu durante os primeiros 6 meses de inscrição: infarto do miocárdio, angina de peito grave/instável, grau NYHAII ou insuficiência cardíaca superior, arritmias persistentes de grau 2 ou superior (incluindo intervalo QTc prolongado > 450 ms em homens), mulheres > 470 ms ), qualquer grau de fibrilação atrial, cirurgia de revascularização miocárdica coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou acidente cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática); A fração de ejeção do coração está abaixo de 50% ou abaixo do limite inferior da faixa de exames laboratoriais do centro de estudos. Pacientes com histórico de eventos de tromboembolismo arterial e tromboembolismo venoso > grau 3. (Pacientes com elevação de ST ≥ 2 mm no ECG podem ser inscritos se não apresentarem sinais de infarto do miocárdio recente ou isquemia) (de acordo com NCI-CTCAE v5.0 ).
8. Infecção grave (como antibióticos intravenosos, antifúngicos ou antivirais, conforme exigido pela prática clínica) durante as 4 semanas anteriores à primeira dose, ou qualquer febre inexplicável >38,5°C durante o período de triagem/7 dias antes da primeira dose, ou contagem de glóbulos brancos >15×109/L no início do estudo.
9. Imunossupressores ou terapia hormonal sistêmica (dose >10mg/dia de prednisona ou outro hormônio terapêutico) estão sendo usados ​​para esse propósito e continuam a ser usados ​​dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
10. O sujeito tem qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune (incluindo, mas não limitado a: pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, pituitarite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo; Pacientes com vitiligo ou que tiveram remissão completa da asma na infância e fizeram não necessitaram de qualquer intervenção, pois foram incluídos adultos. Pacientes com asma que necessitaram de intervenção médica com broncodilatadores não foram incluídos;
11. Exacerbações de DPOC ou outras doenças respiratórias que requerem hospitalização no prazo de 1 mês antes do registro. Pacientes com tuberculose ativa (TB) que estão recebendo terapia anti-TB ou que receberam terapia anti-TB no período de 1 ano antes da triagem.
12. pessoas seropositivas; HBsAg positivo e número de cópias de DNA de HBV positivo (detecção quantitativa ≥1000 cps/ml); Triagem sanguínea para hepatite C crônica positiva (anticorpo HCV positivo).
13. A vacina viva foi administrada 4 semanas antes da primeira dose ou possivelmente durante o período do estudo.
14. Mulheres grávidas ou lactantes.
15. Mulheres com potencial reprodutivo e homens sexualmente ativos que não desejam/não podem usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis.
16. Ter quaisquer condições médicas graves e/ou incontroláveis ​​que, conforme determinado pelo investigador, possam afetar a participação do paciente no estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças graves (incluindo doenças mentais) que requerem tratamento combinado, anomalias laboratoriais graves, e fatores familiares ou sociais que afetam a segurança do paciente.
17. Outras situações que o investigador determine como inadequadas para participação.