Studio clinico sul liposoma cloridrato di mitoxantrone combinato con il blocco PD-1 nell'NPC ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti a partecipare allo studio, firmare il modulo di consenso informato (ICF) e rispettare le visite del piano di studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di studio.
2. Carcinoma rinofaringeo confermato dall'istopatologia (carcinoma non cheratinoso differenziato o indifferenziato).
3. Età ≥ 18 e ≤ 70 anni.
4. Punteggio PS (Performance Status) 0-1.
5. Carcinoma nasofaringeo ricorrente o metastatico che ha fallito il regime standard contenente platino di prima linea e/o il regime standard di seconda linea.
6. Precedentemente ricevuto almeno una linea di terapia sistemica. (La progressione dopo chemioradioterapia concomitante radicale, durante la terapia neoadiuvante o adiuvante o entro 6 mesi dalla fine del trattamento può essere registrata come terapia di 1 linea).
7. Carcinoma nasofaringeo ricorrente o metastatico che ha fallito l'anti PD-1/L1: esposizione anti PD-1/L1 per almeno 6 settimane e il protocollo utilizzato al momento dell'arruolamento in questo studio soddisfa uno dei due punti seguenti: (1) Recidiva durante la terapia adiuvante dopo radioterapia o recidiva entro 6 mesi dalla fine del trattamento; (2) Fase di trattamento di prima linea, progressione durante il trattamento anti PD-1/L1 o progressione entro 3 mesi dalla fine del trattamento anti PD-1/L1 (sia in combinazione con chemioterapia/farmaci mirati);
8. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (il diametro della TC spirale della lesione misurabile è ≥ 10 mm o il diametro corto del linfonodo ingrossato è ≥ 15 mm); le lesioni che hanno subito un trattamento locale possono essere selezionate come lesioni target se vi è chiara evidenza di progressi significativi rispetto alla fine del trattamento.
9. Tutte le tossicità acute della precedente terapia antitumorale sono tornate al grado ≤ 1 (secondo NCI-CTCAE v5.0) o hanno raggiunto il livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione. (Ad eccezione di tossicità parziali, come alopecia, cambiamento del colore dei capelli, cambiamento delle unghie, affaticamento, ecc., che non comportano rischi per la sicurezza dei soggetti).
10. Adeguata funzione dell'organo principale. UN. Ematologia: valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL, piastrine ≥ 100×10^9/L; B. Funzionalità epatica: bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (potrebbero essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota e livello di bilirubina sierica ≤ 3 volte ULN; pazienti con metastasi epatiche, ≤ 5 volte ULN), AST e ALT ≤ 3 volte ULN e fosfatasi alcalina ≤ 3 volte ULN; Albumina ≥ 3 g/dL; C. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 volte; D. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault; e. Proteinuria: rapporto proteine/creatinina urinarie (rapporto UPC) < 1,0. Se il rapporto UPC è inferiore o uguale a 0,5, non è necessaria alcuna ulteriore verifica. Potrebbero essere arruolati pazienti con rapporto UPC > 0,5 e quelli con proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1.000 mg; F. Nota: il rapporto UPC delle urine casuali è una stima quantitativa delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e i due hanno una buona correlazione. Il rapporto UPC può essere calcolato utilizzando la seguente formula: (a) Proteine ​​urinarie/creatinina urinaria (se sia le proteine ​​che la creatinina sono mg/dL); (b) (proteine ​​urinarie)*0,088/ creatinina urinaria (se la creatinina urinaria è mmol/L).
11. Si prevede che la sopravvivenza sia ≥ 3 mesi.
12. Soggetti di sesso femminile con negatività alla gonadotropina corionica umana (HCG) nel sangue (ad eccezione di menopausa e isterectomia), soggetti di sesso femminile in età riproduttiva e i loro partner che utilizzano metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine dell'ultima dose (ad es. Ormoni combinati [contenenti estrogeni e progesterone combinati per inibire l'ovulazione, contraccettivi a base di progesterone combinati per inibire l'ovulazione, spirale, sistema di rilascio ormonale intrauterino, legatura bilaterale delle tube, vasectomia, astinenza dal sesso, ecc.).
13. I pazienti di sesso maschile e i loro partner accettano di utilizzare una delle misure contraccettive descritte nell'articolo 9.

Criteri di esclusione:

1. Lesioni ricorrenti in aree locali adatte al trattamento con metodo radicale (chirurgia).
2. Grave allergia al mitoxantrone o ai liposomi (come eruzione cutanea/eritema sistemico, ipotensione, broncospasmo, angioedema o anafilassi).
3. Precedente trattamento con doxorubicina o altre antracicline e dosi cumulative di doxorubicina superiori a 350 mg/m^2 (equivalente di antraciclina: 1 mg di doxorubicina = 2 mg di epirubicina = 2 mg di daunorubicina = 0,5 mg di normetossidaunorubicina = 0,45 mg di mitoxantrone).
4. Sopravvivenza stimata < 3 mesi.
5. Diagnosi e/o trattamento di altri tumori maligni entro 5 anni prima della somministrazione iniziale. (ad eccezione del cancro della cervice, del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, del cancro della prostata localizzato e del carcinoma duttale in situ dopo trattamento radicale).
6. Hanno ricevuto un intervento chirurgico, chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o qualsiasi farmaco sperimentale o altra terapia antitumorale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale (meno di 2 settimane dopo la radioterapia palliativa).
7. Pazienti con ipertensione che non può essere ridotta al range di normalità mediante farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg/pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg); Avere una malattia coronarica di grado ≥ II; Durante i primi 6 mesi di arruolamento si è verificata una qualsiasi delle seguenti condizioni: infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, insufficienza cardiaca di grado NYHAII o superiore, aritmie persistenti di grado 2 o superiore (incluso intervallo QTc prolungato > 450 ms negli uomini), donne > 470 ms ), qualsiasi grado di fibrillazione atriale, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o accidente cerebrovascolare (compresi attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica); La frazione di eiezione del cuore è inferiore al 50% o inferiore al limite inferiore dell'intervallo di test di laboratorio presso il centro studi. Pazienti con una storia di eventi di tromboembolia arteriosa e tromboembolia venosa > grado 3. (I pazienti con sopraslivellamento S-T ≥ 2 mm all'ECG possono essere arruolati se non mostrano segni di recente infarto miocardico o ischemia) (secondo NCI-CTCAE v5.0 ).
8. Infezione grave (come antibiotici per via endovenosa, antifungini o antivirali come richiesto dalla pratica clinica) durante le 4 settimane precedenti la prima dose, o qualsiasi febbre inspiegabile > 38,5 °C durante il periodo di screening/7 giorni prima della prima dose, oppure conta dei globuli bianchi >15×109/L al basale.
9. A questo scopo vengono utilizzati immunosoppressori o terapia ormonale sistemica (dose >10 mg/die di prednisone o altro ormone terapeutico) e continuano ad essere utilizzati entro 2 settimane prima della prima dose.
10. Il soggetto presenta qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune (incluse ma non limitate a: polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, pituitarite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo; Pazienti con vitiligine o che hanno avuto una remissione completa dell'asma durante l'infanzia e non hanno avuto non richiedevano alcun intervento poiché non sono stati inclusi i pazienti con asma che necessitavano di intervento medico con broncodilatatori).
11. Esacerbazioni di BPCO o altre malattie respiratorie che richiedono il ricovero ospedaliero entro 1 mese prima della registrazione. Pazienti con tubercolosi attiva (TBC) che ricevono terapia anti-TBC o che hanno ricevuto terapia anti-TBC entro 1 anno prima dello screening.
12. persone sieropositive; HBsAg positivo e numero di copie di HBV DNA positivo (rilevazione quantitativa ≥1000 cps/ml); Positivo allo screening ematico per l'epatite C cronica (positivo per gli anticorpi HCV).
13. Il vaccino vivo è stato somministrato entro 4 settimane prima della prima dose o eventualmente durante il periodo di studio.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Donne con potenziale riproduttivo e uomini sessualmente attivi che non vogliono/non possono usare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico.
16. Presentare condizioni mediche gravi e/o incontrollabili che, secondo quanto stabilito dallo sperimentatore, potrebbero influenzare la partecipazione del paziente allo studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre malattie gravi (incluse malattie mentali) che richiedono un trattamento combinato, gravi anomalie di laboratorio, e fattori familiari o sociali che influiscono sulla sicurezza del paziente.
17. Altre situazioni che l'investigatore ritiene inappropriate per la partecipazione.