Klinische Studie zum Mitoxantronhydrochlorid-Liposom in Kombination mit PD-1-Blockade bei rezidivierendem oder metastasiertem NPC

Einschlusskriterien:

1. Bereit, an der Studie teilzunehmen, das Einverständnisformular (ICF) zu unterzeichnen und sich an Studienplanbesuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren zu halten.
2. Nasopharynxkarzinom, bestätigt durch Histopathologie (differenziertes oder undifferenziertes nicht-keratinöses Karzinom).
3. Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre.
4. PS-Score (Leistungsstatus) 0-1.
5. Rezidivierendes oder metastasiertes Nasopharynxkarzinom, bei dem die platinhaltige Erstlinien-Standardtherapie und/oder die Zweitlinien-Standardtherapie versagt hat.
6. Zuvor mindestens eine systemische Therapielinie erhalten. (Progression nach radikaler gleichzeitiger Radiochemotherapie, während einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende kann als 1-Linien-Therapie erfasst werden).
7. Rezidivierendes oder metastasiertes Nasopharynxkarzinom, bei dem Anti-PD-1/L1 versagt hat: Anti-PD-1/L1-Exposition mindestens 6 Wochen und das zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie verwendete Protokoll erfüllt einen der folgenden zwei Punkte: (1) Rückfall während der adjuvanten Therapie nach Strahlentherapie oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende; (2) Erstlinienbehandlungsphase, Progression während der Anti-PD-1/L1-Behandlung oder Progression innerhalb von 3 Monaten nach Ende der Anti-PD-1/L1-Behandlung (unabhängig davon, ob in Kombination mit Chemotherapie/zielgerichteten Medikamenten);
8. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien (der Spiral-CT-Scan-Durchmesser der messbaren Läsion beträgt ≥ 10 mm oder der kurze Durchmesser des vergrößerten Lymphknotens beträgt ≥ 15 mm); Läsionen, die einer lokalen Behandlung unterzogen wurden, können als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn klare Hinweise auf einen signifikanten Fortschritt im Vergleich zum Ende der Behandlung vorliegen.
9. Alle akuten Toxizitäten einer früheren Antitumortherapie sind auf ≤ Grad 1 (gemäß NCI-CTCAE v5.0) zurückgekehrt oder haben das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau erreicht. (Mit Ausnahme teilweiser Toxizität wie Alopezie, Veränderung der Haarfarbe, Veränderung der Nägel, Müdigkeit usw., die kein Sicherheitsrisiko für die Probanden darstellen.)
10. Ausreichende Hauptorganfunktion. A. Hämatologie: Neutrophilen-Absolutwert (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, Blutplättchen ≥ 100×10^9/L; B. Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5-fach der Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und Serumbilirubinspiegel ≤ 3-fach ULN konnten aufgenommen werden; Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5-fach ULN), AST und ALT ≤ 3-fach ULN und alkalische Phosphatase ≤ 3-fach ULN; Albumin ≥ 3 g/dl; C. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5-fach; D. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel; e. Proteinurie: Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC-Verhältnis) < 1,0. Wenn das UPC-Verhältnis kleiner oder gleich 0,5 ist, ist keine weitere Prüfung erforderlich. Patienten mit einem UPC-Verhältnis > 0,5 und solche mit einem 24-Stunden-Urinprotein < 1000 mg konnten eingeschlossen werden; F. Hinweis: Das UPC-Verhältnis von Zufallsurin ist eine quantitative Schätzung des 24-Stunden-Urinproteins und die beiden weisen eine gute Korrelation auf. Das UPC-Verhältnis kann mit der folgenden Formel berechnet werden: (a) Urinprotein/Urinkreatinin (wenn sowohl Protein als auch Kreatinin mg/dl sind); (b) (Harnprotein)*0,088/ Kreatinin im Urin (wenn das Kreatinin im Urin mmol/l beträgt).
11. Es wird mit einer Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten gerechnet.
12. Weibliche Probanden mit negativem humanem Choriongonadotropin (HCG) im Blut (außer bei Menopause und Hysterektomie), weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die während des Versuchszeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende der letzten Dosis (z. B. Kombinierte Hormone [enthaltend Östrogen und Progesteron in Kombination zur Hemmung des Eisprungs, Progesteron-Verhütung in Kombination zur Hemmung des Eisprungs, Spirale, intrauterines Hormonfreisetzungssystem, bilaterale Tubenligatur, Vasektomie, Abstinenz vom Sex usw.).
13. Männliche Patienten und ihre Partner verpflichten sich, eine der in Artikel 9 beschriebenen Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Wiederkehrende Läsionen in lokalen Bereichen, die für eine radikale (chirurgische) Behandlung geeignet sind.
2. Schwere Allergie gegen Mitoxantron oder Liposome (wie systemischer Ausschlag/Erythem, Hypotonie, Bronchospasmus, Angioödem oder Anaphylaxie).
3. Vorherige Behandlung mit Doxorubicin oder anderen Anthrazyklinen und kumulativen Doxorubicin-Dosen von mehr als 350 mg/m² (Anthrazyklin-Äquivalent: 1 mg Doxorubicin = 2 mg Epirubicin = 2 mg Daunorubicin = 0,5 mg Normethoxydaunorubicin = 0,45 mg Mitoxantron).
4. Geschätztes Überleben < 3 Monate.
5. Innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung wurden andere bösartige Erkrankungen diagnostiziert und/oder behandelt. (außer Gebärmutterhalskrebs, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs und duktales Karzinom in situ nach radikaler Behandlung).
6. Innerhalb der 4 Wochen vor der ersten Verabreichung (weniger als 2 Wochen nach der palliativen Strahlentherapie) eine Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder ein Prüfpräparat oder eine andere Antitumortherapie erhalten haben.
7. Patienten mit Bluthochdruck, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht auf den Normalbereich gesenkt werden kann (systolischer Blutdruck > 140 mmHg/ diastolischer Blutdruck > 90 mmHg); an einer koronaren Herzkrankheit ≥ Grad II leiden; Eine der folgenden Erkrankungen trat während der ersten 6 Monate der Einschreibung auf: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz NYHAII oder höher, anhaltende Arrhythmien vom Grad 2 oder höher (einschließlich verlängertem QTc-Intervall > 450 ms bei Männern), Frauen > 470 ms ), jeder Schweregrad von Vorhofflimmern, koronarer/peripherer Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatischer Herzinsuffizienz oder zerebrovaskulärem Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatischer Lungenembolie); Die Ejektionsfraktion des Herzens liegt unter 50 % oder unter der unteren Grenze des Labortestbereichs des Studienzentrums. Patienten mit arteriellen Thromboembolien und venösen Thromboembolien > Grad 3 in der Vorgeschichte. (Patienten mit einer S-T-Erhöhung ≥ 2 mm im EKG können aufgenommen werden, wenn sie keine Anzeichen eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts oder einer Ischämie zeigen) (gemäß NCI-CTCAE v5.0 ).
8. Schwere Infektion (z. B. intravenöse Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika, je nach klinischer Praxis) während der 4 Wochen vor der ersten Dosis oder unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screening-Zeitraums / 7 Tage vor der ersten Dosis, oder Anzahl der weißen Blutkörperchen >15×109/L zu Studienbeginn.
9. Zu diesem Zweck werden Immunsuppressiva oder eine systemische Hormontherapie (Dosis > 10 mg Prednison oder ein anderes therapeutisches Hormon pro Tag) eingesetzt und innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis weiterhin angewendet.
10. Der Proband hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Pituitaritis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose; Patienten mit Vitiligo oder Patienten, die im Kindesalter eine vollständige Remission des Asthmas hatten und dies auch getan haben kein Eingriff erforderlich, da Erwachsene eingeschlossen waren; Patienten mit Asthma, die einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren erforderten, wurden nicht eingeschlossen.
11. Exazerbationen von COPD oder anderen Atemwegserkrankungen, die innerhalb eines Monats vor der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordern. Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Therapie erhalten oder innerhalb eines Jahres vor dem Screening eine Anti-TB-Therapie erhalten haben.
12. HIV-positive Menschen; HBsAg-positiv und HBV-DNA-Kopienzahl positiv (quantitativer Nachweis ≥1000 cps/ml); Bluttest auf chronische Hepatitis C positiv (HCV-Antikörper positiv).
13. Der Lebendimpfstoff wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder möglicherweise während des Studienzeitraums verabreicht.
14. Schwangere oder stillende Frauen.
15. Frauen mit reproduktivem Potenzial und sexuell aktive Männer, die nicht bereit/in der Lage sind, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
16. An schwerwiegenden und/oder unkontrollierbaren Erkrankungen leiden, die nach Feststellung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen können, wie z. B. Alkoholismus, Drogenmissbrauch, andere schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, schwerwiegende Laboranomalien, und familiäre oder soziale Faktoren, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen.
17. Andere Situationen, die der Ermittler als für eine Teilnahme ungeeignet erachtet.