Účinnost a bezpečnost mexiletinu PR jednou denně u pacientů s myotonickou dystrofií typu 1 a typu 2

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza DM1 nebo DM2 potvrzena geneticky;
2. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas (ICF) nebo ICF rodiče (rodičů)/zákonného zástupce a písemný souhlas pacienta (pokud je pacient < 18 let);
3. Schopnost porozumět požadavkům studie včetně záměru zůstat ve studii až do návštěvy na konci studie po 26 týdnech léčby;
4. Muž nebo netěhotná žena ve věku ≥ 16 let;
5. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18,5 kg/m2 až 30 kg/m2 a hmotnost ≥45 kg;
6. Pacientky ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou formu antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 7 dní po poslední dávce studovaného léku;
7. Žádné významné srdeční abnormality, jak bylo stanoveno hodnocením kardiologa;
8. Mít dostatečnou sílu ohýbače prstů k uchopení rukojeti dynamometru používaného k měření myotonie;
9. Přítomnost klinické myotonie úchopu (opožděná relaxace úchopu ≥ 3 sekundy po maximální dobrovolné kontrakci) při screeningu pomocí VHOT;
10. Umět samostatně ujít 10 metrů (hůl, chodítko, ortézy povoleny);
11. Pouze pacienti s DM1 - skóre na stupnici hodnocení svalového postižení (MIRS) 2, 3 nebo 4,-

Kritéria vyloučení:

1. jsou těhotné nebo kojící;
2. Máte některý z následujících zdravotních stavů: nekontrolovaný diabetes mellitus, rakovina jiná než rakovina kůže před méně než pěti lety (např. bazaliom (BCC) a spinocelulární karcinom (SCC) kůže povolen), roztroušená skleróza, záchvat poruchy nebo jiné závažné zdravotní onemocnění;
3. Těžké poškození ledvin (glomerulární filtrace (GFR) < 30 ml/min);
4. Zdravotní stavy, které by mohly interferovat se svalovou funkcí, jako jsou infekce, trauma, zlomeniny nebo plánovaná operace;
5. Zdravotní stavy, které by mohly ovlivnit funkci rukou, včetně, ale bez omezení, revmatoidní artritidy, Dupuytrenovy kontraktury, deformace ruky atd.;
6. Těžká artritida nebo zdravotní stav (jiný než DM1/DM2), který by významně ovlivnil chůzi;
7. Vysoký výskyt pádů nebo zlomenin spojených s pádem (>5 pádů během posledních 12 měsíců);
8. Preexistující zvýšené hodnoty jaterních testů > 3násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu (alanintransamináza (ALT)/aspartáttransamináza (AST), gama-glutamyltransferáza (GGT)) a/nebo jakékoli abnormální chemické, hematologické nebo močové laboratoře považovány zkoušejícím za klinicky významné;
9. Hodnoty draslíku v séru < 3,5 mmol/l nebo > 5,0 mmol/l nebo hodnoty hořčíku v séru < 1,7 mg/dl. Elektrolytická nerovnováha, jako je hypokalémie, hyperkalémie nebo hypomagnezémie, může zvýšit proarytmické účinky mexiletinu. Elektrolytovou nerovnováhu je třeba upravit před podáním mexiletinu a bude monitorována po celou dobu léčby.
10. Léčba mexiletinem během 4 týdnů před výchozím stavem (den 1);
11. Příjem jakékoli antimyotonické léčby během 4 týdnů před výchozím stavem (1. den) nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, jako je metformin, jako je propafenon, flekainid, lamotrigin, karbamazepin nebo jakékoli jiné blokátory kanálů/antikonvulziva;
12. Užívání jakýchkoli souběžných léků, které by mohly zvýšit kardiální riziko;
13. Známá alergie na mexiletin nebo jakákoli lokální anestetika;
14. Účast v jiné intervenční klinické studii během posledních 3 měsíců nebo 5 poločasů hodnoceného léčivého přípravku, podle toho, co je delší;
15. Upoutaný na invalidní vozík nebo lůžko;

16. Jakýkoli stav související s bezpečností srdce, včetně kteréhokoli z následujících kritérií zjištěných screeningovými vyšetřeními srdce, včetně 24hodinového Holterova monitoru, echokardiogramu a klinických hodnocení:

    • PR interval ≥240 ms nebo trvání QRS ≥120 ms na klidovém EKG
    • Osobní anamnéza atrioventrikulárního bloku 3. stupně nebo 2. stupně typu 2 nebo dysfunkce sinusového uzlu s pauzami ≥ 3 sekundy, úplná blokáda raménka, bifascikulární a trifascikulární blokáda nebo jakákoli srdeční blokáda náchylná k rozvoji do úplné srdeční blokády
    • Osobní anamnéza trvalé fibrilace síní, flutteru nebo tachykardie (trvání > 30 sekund)
    • Osobní anamnéza nepřetrvávající (komorové triplety nebo více) nebo setrvalá komorová tachykardie
    • Infarkt myokardu (akutní nebo prodělaný) nebo stenóza koronární tepny > 50 %, přítomnost abnormálních Q vln
    • Srdeční selhání třídy II až IV podle New York Heart Association (NYHA).
    • Systolická dysfunkce levé komory s ejekční frakcí < 50 %
    • Dysfunkce sinusového uzlu (včetně sinusové frekvence EKG <50 tepů za minutu (BPM))
    • Současné podávání antiarytmik vyvolávajících torsades de pointes (třída Ia: chinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin; třída Ic: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; třída III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetaronilid, veternadron, verandadron
    • Současné podávání jiných tříd antiarytmik (třída Ib: lidokain, fenytoin, tokainid; třída II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, karvedilol, bisoprolol, nebivolol; třída IV: verapamil, diltiazem)
    • Pacienti s implantabilními kardioverter defibrilátory (ICD) a kardiostimulátory jsou vyloučeni
    • Přítomnost symptomatického onemocnění koronárních tepen