De werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daagse mexiletine PR bij patiënten met myotone dystrofie type 1 en type 2

Inclusiecriteria:

1. DM1- of DM2-diagnose genetisch bevestigd;
2. Begrijpelijkheid en bereidheid om een ​​geïnformeerde toestemming (ICF) of ICF van de ouder(s)/wettelijke voogd en schriftelijke toestemming van de patiënt te ondertekenen (indien patiënt < 18 jaar oud);
3. Vermogen om de onderzoeksvereisten te begrijpen, inclusief de intentie om in het onderzoek te blijven tot het einde van het onderzoeksbezoek na 26 weken behandeling;
4. Mannelijke of niet-zwangere vrouw ≥16 jaar;
5. Body Mass Index (BMI) van 18,5 kg/m2 tot 30 kg/m2 en een gewicht ≥45 kg;
6. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken;
7. Geen significante hartafwijkingen zoals vastgesteld door het oordeel van een cardioloog;
8. voldoende kracht hebben om de vingers te buigen om de hendel van de rollenbank vast te pakken die wordt gebruikt om myotonie te meten;
9. Aanwezigheid van klinische handgreepmyotonie (vertraagde ontspanning van de greep van ≥ 3 seconden na maximale vrijwillige contractie) bij screening met behulp van VHOT;
10. Zelfstandig 10 meter kunnen lopen (stok, rollator, orthesen toegestaan);
11. Alleen DM1-patiënten - Score op de beoordelingsschaal voor spierstoornissen (MIRS) van 2, 3 of 4.-

Uitsluitingscriteria:

1. Zwanger bent of borstvoeding geeft;
2. Een van de volgende medische aandoeningen heeft: ongecontroleerde diabetes mellitus, andere kanker dan huidkanker minder dan vijf jaar geleden (bijv. basaalcelcarcinoom (BCC) en plaveiselcelcarcinoom (SCC) van de huid toegestaan), multiple sclerose, toevallen aandoeningen of andere ernstige medische ziekten;
3. Ernstige nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 30 ml/min);
4. Medische aandoeningen die de spierfunctie kunnen verstoren, zoals infecties, trauma, fracturen of geplande operaties;
5. Medische aandoeningen die het functioneren van de hand kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot reumatoïde artritis, contractuur van Dupuytren, handmisvorming, enz.;
6. Ernstige artritis of medische aandoening (anders dan DM1/DM2) die een aanzienlijke impact zou hebben op het lopen;
7. Hoge incidentie van vallen of valgerelateerde fracturen (> 5 valpartijen in de afgelopen 12 maanden);
8. Reeds bestaande verhoogde leverfunctietests > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening (alaninetransaminase (ALT)/aspartaattransaminase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT)) en/of een abnormale chemie, hematologie of urinelaboratorium door de onderzoeker als klinisch significant beschouwd;
9. Serumkaliumwaarden < 3,5 mmol/l of > 5,0 mmol/l of serummagnesiumwaarden < 1,7 mg/dl. Elektrolytische onbalans zoals hypokaliëmie, hyperkaliëmie of hypomagnesiëmie kunnen de pro-aritmische effecten van mexiletine versterken. Een verstoord elektrolytenevenwicht moet worden gecorrigeerd voordat mexiletine wordt toegediend en dit zal tijdens de behandeling worden gecontroleerd.
10. Behandeling met mexiletine binnen 4 weken voorafgaand aan de uitgangssituatie (dag 1);
11. Inname van een anti-myotone behandeling binnen 4 weken voorafgaand aan de basislijn (dag 1) of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is, zoals metformine, zoals propafenon, flecaïnide, lamotrigine, carbamazepine of andere kanaalblokkers/anticonvulsiva;
12. Gebruik van gelijktijdige medicatie die het hartrisico zou kunnen verhogen;
13. Bekende allergie voor mexiletine of andere lokale anesthetica;
14. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek gedurende de laatste 3 maanden of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat langer is;
15. Rolstoelgebonden of bedlegerig;

16. Elke cardiale veiligheidsgerelateerde aandoening, waaronder een van de volgende criteria, gedetecteerd door screening van cardiale evaluaties, waaronder 24-uurs Holter-monitor, echocardiogram en klinische evaluaties:

    • PR-interval ≥240 ms of QRS-duur ≥120 ms op rust-ECG
    • Persoonlijke voorgeschiedenis van 3e graads of 2e graads type 2 atrioventriculair blok of sinusknoopdisfunctie met pauzes ≥3 seconden, compleet bundeltakblok, bifasciculair en trifasciculair blok of een hartblok dat vatbaar is voor evolueren naar een compleet hartblok
    • Persoonlijke geschiedenis van aanhoudend atriumfibrilleren, flutter of tachycardie (duur> 30 seconden)
    • Persoonlijke voorgeschiedenis van niet-aanhoudende (ventriculaire tripletten of meer) of aanhoudende ventriculaire tachycardie
    • Myocardinfarct (acuut of in het verleden) of stenose van de kransslagader >50%, aanwezigheid van abnormale Q-golven
    • New York Heart Association (NYHA) Klasse II tot IV hartfalen
    • Linkerventrikel systolische disfunctie met ejectiefractie <50%
    • Disfunctie van de sinusknoop (waaronder ECG-sinusfrequentie <50 slagen per minuut (BPM))
    • Gelijktijdige toediening van anti-aritmica die torsades de pointes induceren (klasse Ia: kinidine, procaïnamide, disopyramide, ajmaline; klasse Ic: encaïnide, flecaïnide, propafenon, moricizine; klasse III: amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide, dronedarone, vernakalant)
    • Gelijktijdige toediening van andere klassen anti-aritmica (klasse Ib: lidocaïne, fenytoïne, tocaïnide; klasse II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, Carvedilol, bisoprolol, nebivolol; klasse IV: verapamil, diltiazem)
    • Patiënten met implanteerbare cardioverter-defibrillatoren (ICD's) en pacemakers zijn uitgesloten
    • Aanwezigheid van symptomatische coronaire hartziekte