Effekten og sikkerheten til en gang daglig mexiletin PR hos pasienter med myotonisk dystrofi type 1 og type 2

Inklusjonskriterier:

1. DM1 eller DM2 diagnose bekreftet genetisk;
2. Evne til å forstå og vilje til å signere et informert samtykke (ICF) eller ICF fra foreldrene/verge og skriftlig samtykke fra pasienten (hvis pasient < 18 år);
3. Evne til å forstå studiekravene, inkludert intensjon om å bli i studien til avsluttet studiebesøk ved 26 ukers behandling;
4. Mann eller ikke-gravid kvinne ≥16 år;
5. Kroppsmasseindeks (BMI) på 18,5 kg/m2 til 30 kg/m2, og vekt ≥45 kg;
6. Kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke en svært effektiv form for prevensjon under varigheten av studien og i minst 7 dager etter siste dose av studiemedikamentet;
7. Ingen signifikante hjerteabnormaliteter bestemt av en kardiologs vurdering;
8. Ha tilstrekkelig fingerbøyestyrke til å ta tak i håndtaket på dynamometeret som brukes til å måle myotoni;
9. Tilstedeværelse av klinisk håndgrepsmyotoni (forsinket avslapping av grepet på ≥ 3 sekunder etter maksimal frivillig sammentrekning) ved screening med VHOT;
10. Kunne gå selvstendig 10 meter (stokk, rullator, ortoser tillatt);
11. Kun DM1-pasienter - Muscular impairment rating scale (MIRS) score på 2, 3 eller 4.-

Ekskluderingskriterier:

1. Er gravid eller ammer;
2. Har en av følgende medisinske tilstander: ukontrollert diabetes mellitus, annen kreft enn hudkreft mindre enn fem år tidligere (f.eks. basalcellekarsinom (BCC) og plateepitelkarsinom (SCC) i huden tillatt), multippel sklerose, anfall lidelser eller annen alvorlig medisinsk sykdom;
3. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) < 30 ml/min);
4. Medisinske tilstander som kan forstyrre muskelfunksjonen som infeksjoner, traumer, brudd eller planlagt kirurgi;
5. Medisinske tilstander som kan påvirke håndfunksjonen, inkludert men ikke begrenset til revmatoid artritt, Dupuytrens kontraktur, hånddeformitet, etc.;
6. Alvorlig leddgikt eller medisinsk tilstand (annet enn DM1/DM2) som vil påvirke ambulering betydelig;
7. Høy forekomst av fall eller fallrelaterte brudd (>5 fall i løpet av de siste 12 månedene);
8. Eksisterende forhøyede leverfunksjonstester > 3 ganger øvre normalgrense (ULN) ved screening (alanintransaminase (ALT)/aspartattransaminase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT)) og/eller unormal kjemi, hematologi eller urinlaboratorium ansett som klinisk signifikant av etterforsker;
9. Serumkaliumverdier < 3,5 mmol/L eller > 5,0 mmol/L eller serummagnesiumverdier < 1,7 mg/dL. Elektrolytisk ubalanse som hypokalemi, hyperkalemi eller hypomagnesemi kan øke de proarytmiske effektene av mexiletin. Elektrolyttubalanser må korrigeres før administrasjon av mexiletin og vil bli overvåket gjennom hele behandlingen.
10. Behandling med mexiletin innen 4 uker før baseline (dag 1);
11. Inntak av antimyotonisk behandling innen 4 uker før baseline (dag 1) eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, slik som metformin, slik som propafenon, flekainid, lamotrigin, karbamazepin eller andre kanalblokkere/antikonvulsive legemidler;
12. Bruk av samtidig medisin som kan øke hjerterisikoen;
13. Kjent allergi mot mexiletin eller lokalbedøvelse;
14. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie i løpet av de siste 3 månedene eller 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst;
15. Rullestolbundet eller sengeliggende;

16. Enhver hjertesikkerhetsrelatert tilstand, inkludert noen av følgende kriterier oppdaget ved screening av hjerteevalueringer, inkludert 24-timers Holter-monitor, ekkokardiogram og kliniske evalueringer:

    • PR-intervall ≥240 ms eller QRS-varighet ≥120 ms på hvile-EKG
    • Personlig historie med 3. grads eller 2. grads type 2 atrioventrikulær blokk eller sinus node dysfunksjon med pauser ≥3 sekunder, komplett grenblokk, bifascikulær og trifascikulær blokk eller en hvilken som helst hjerteblokk som er mottakelig for å utvikle seg til fullstendig hjerteblokk
    • Personlig historie med vedvarende atrieflimmer, flutter eller takykardi (varighet >30 sekunder)
    • Personlig historie med ikke-vedvarende (ventrikulære trillinger eller mer) eller vedvarende ventrikkeltakykardi
    • Hjerteinfarkt (akutt eller tidligere) eller koronararteriestenose >50 %, tilstedeværelse av unormale Q-bølger
    • New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV hjertesvikt
    • Systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel med ejeksjonsfraksjon <50 %
    • Sinusknutedysfunksjon (inkludert EKG-sinusfrekvens <50 slag per minutt (BPM))
    • Samtidig administrering av antiarytmika som induserer torsades de pointes (klasse Ia: kinidin, prokainamid, disopyramid, ajmalin; klasse Ic: enkainid, flekainid, propafenon, moricizin; klasse III: amiodaron, sotalol, ibutilide, dofenaron, veredronkaedaron)
    • Samtidig administrering av andre klasser av antiarytmika (klasse Ib: lidokain, fenytoin, tokainid; klasse II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol; klasse IV: verapamil, diltiazem)
    • Pasienter med implanterbare cardioverter defibrillatorer (ICD) og pacemakere er ekskludert
    • Tilstedeværelse av symptomatisk koronarsykdom