Effektiviteten og sikkerheden af ​​en gang daglig mexiletin PR hos patienter med myotonisk dystrofi type 1 og type 2

Inklusionskriterier:

1. DM1 eller DM2 diagnose bekræftet genetisk;
2. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et informeret samtykke (ICF) eller ICF fra forældrene/værge og skriftligt samtykke fra patienten (hvis patienten <18 år gammel);
3. Evne til at forstå undersøgelseskravene, herunder intention om at blive i undersøgelsen indtil afslutningen af ​​undersøgelsesbesøget ved 26 ugers behandling;
4. Mand eller ikke-gravid kvinde ≥16 år;
5. Body Mass Index (BMI) på 18,5 kg/m2 til 30 kg/m2 og vægt ≥45 kg;
6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv form for prævention i hele undersøgelsens varighed og i mindst 7 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
7. Ingen signifikante hjerteabnormiteter som bestemt af en kardiologs vurdering;
8. Har tilstrækkelig fingerbøjningsstyrke til at tage fat i håndtaget på dynamometeret, der bruges til at måle myotoni;
9. Tilstedeværelse af klinisk håndgrebsmyotoni (forsinket afslapning af grebet på ≥ 3 sekunder efter maksimal frivillig kontraktion) ved screening med VHOT;
10. Kunne gå selvstændigt 10 meter (stok, rollator, ortoser tilladt);
11. Kun DM1-patienter - Muscular impairment rating scale (MIRS) score på 2, 3 eller 4.-

Ekskluderingskriterier:

1. Er gravid eller ammer;
2. Har en af ​​følgende medicinske tilstande: ukontrolleret diabetes mellitus, kræft bortset fra hudkræft mindre end fem år tidligere (f.eks. basalcellekarcinom (BCC) og pladecellekarcinom (SCC) i huden tilladt), multipel sklerose, krampeanfald lidelser eller anden alvorlig medicinsk sygdom;
3. Alvorligt nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 30 ml/min);
4. Medicinske tilstande, der kan forstyrre muskelfunktionen, såsom infektioner, traumer, frakturer eller planlagt operation;
5. Medicinske tilstande, der kan påvirke håndens funktion, herunder men ikke begrænset til leddegigt, Dupuytrens kontraktur, hånddeformitet osv.;
6. Alvorlig gigt eller medicinsk tilstand (bortset fra DM1/DM2), som vil påvirke ambulationen væsentligt;
7. Høj forekomst af fald eller fald-associerede frakturer (>5 fald inden for de seneste 12 måneder);
8. Eksisterende forhøjede leverfunktionstest > 3 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening (alanintransaminase (ALT)/aspartattransaminase (AST), gamma-glutamyltransferase (GGT)) og/eller enhver unormal kemi, hæmatologi eller urinlaboratorium betragtes som klinisk signifikant af investigator;
9. Serumkaliumværdier < 3,5 mmol/L eller > 5,0 mmol/L eller serummagnesiumværdier < 1,7 mg/dL. Elektrolytisk ubalance såsom hypokaliæmi, hyperkaliæmi eller hypomagnesæmi kan øge de proarytmiske virkninger af mexiletin. Elektrolyt-ubalancer skal korrigeres før administration af mexiletin og vil blive overvåget under hele behandlingen.
10. Behandling med mexiletin inden for 4 uger før baseline (dag 1);
11. Indtagelse af enhver anti-myotonisk behandling inden for 4 uger før baseline (dag 1) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere, såsom metformin, såsom propafenon, flecainid, lamotrigin, carbamazepin eller andre kanalblokkere/antikonvulsive lægemidler;
12. Brug af samtidig medicin, der kan øge hjerterisikoen;
13. Kendt allergi over for mexiletin eller andre lokalbedøvelsesmidler;
14. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk studie i løbet af de sidste 3 måneder eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst;
15. Kørestolsbundet eller sengeliggende;

16. Enhver hjertesikkerhedsassocieret tilstand, herunder et af følgende kriterier påvist ved screening af hjerteevalueringer, herunder 24-timers Holter-monitor, ekkokardiogram og kliniske evalueringer:

    • PR-interval ≥240 ms eller QRS-varighed ≥120 ms på hvile-EKG
    • Personlig historie med 3. grads eller 2. grads type 2 atrioventrikulær blokering eller sinusknudedysfunktion med pauser ≥3 sekunder, komplet grenblok, bifascikulær og trifascikulær blok eller enhver hjerteblok, der er modtagelig for at udvikle sig til komplet hjerteblok
    • Personlig historie med vedvarende atrieflimren, flagren eller takykardi (varighed >30 sekunder)
    • Personlig historie med ikke-vedvarende (ventrikulær tripletter eller mere) eller vedvarende ventrikulær takykardi
    • Myokardieinfarkt (akut eller tidligere) eller koronararteriestenose >50 %, tilstedeværelse af unormale Q-bølger
    • New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV hjertesvigt
    • Systolisk dysfunktion i venstre ventrikel med ejektionsfraktion <50 %
    • Sinusknudedysfunktion (inklusive EKG-sinusfrekvens <50 slag i minuttet (BPM))
    • Samtidig administration af antiarytmika, der inducerer torsades de pointes (klasse Ia: quinidin, procainamid, disopyramid, ajmalin; klasse Ic: encainid, flecainid, propafenon, moricizin; klasse III: amiodaron, sotalol, ibutilide, dodronkaedaron, vernakaedaron)
    • Samtidig administration af andre klasser af antiarytmika (klasse Ib: lidocain, phenytoin, tocainid; klasse II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol; klasse IV: verapamil, diltiazem)
    • Patienter med implanterbare cardioverter-defibrillatorer (ICD'er) og pacemakere er udelukket
    • Tilstedeværelse af symptomatisk koronararteriesygdom