A eficácia e segurança da PR de mexiletina uma vez ao dia em pacientes com distrofia miotônica tipo 1 e tipo 2

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de DM1 ou DM2 confirmado geneticamente;
2. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado (TCLE) ou TCLE do(s) pai(s)/responsável legal e consentimento por escrito do paciente (se paciente < 18 anos de idade);
3. Capacidade de compreender os requisitos do estudo, incluindo a intenção de permanecer no estudo até a visita de final do estudo às 26 semanas de tratamento;
4. Homem ou mulher não grávida ≥16 anos de idade;
5. Índice de Massa Corporal (IMC) de 18,5 kg/m2 a 30 kg/m2 e peso ≥45 kg;
6. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar uma forma altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por pelo menos 7 dias após a última dose do medicamento do estudo;
7. Sem anormalidades cardíacas significativas, conforme determinado pela avaliação de um cardiologista;
8. Ter força flexora dos dedos suficiente para agarrar o cabo do dinamômetro utilizado para medir a miotonia;
9. Presença de miotonia clínica de preensão manual (relaxamento tardio da preensão ≥ 3 segundos após contração voluntária máxima) na triagem pelo VHOT;
10. Ser capaz de caminhar de forma independente 10 metros (é permitido bengala, andador, órteses);
11. Apenas pacientes com DM1 - pontuação na escala de avaliação de deficiência muscular (MIRS) de 2, 3 ou 4.-

Critério de exclusão:

1. Estão grávidas ou amamentando;
2. Ter qualquer uma das seguintes condições médicas: diabetes mellitus não controlada, câncer que não seja de pele há menos de cinco anos (por exemplo, carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma espinocelular (CEC) de pele permitido), esclerose múltipla, convulsão distúrbios ou outras doenças médicas graves;
3. Insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) < 30 mL/min);
4. Condições médicas que possam interferir na função muscular, como infecções, traumas, fraturas ou cirurgia planejada;
5. Condições médicas que podem afetar o funcionamento das mãos, incluindo, entre outras, artrite reumatóide, contratura de Dupuytren, deformidade das mãos, etc.;
6. Artrite grave ou condição médica (diferente de DM1/DM2) que possa impactar significativamente a deambulação;
7. Alta incidência de quedas ou fraturas associadas a quedas (>5 quedas durante os últimos 12 meses);
8. Testes de função hepática elevados preexistentes > 3 vezes o limite superior do normal (LSN) na triagem (alanina transaminase (ALT)/aspartato transaminase (AST), gama-glutamil transferase (GGT)) e/ou qualquer alteração química, hematológica ou laboratorial de urina considerado clinicamente significativo pelo investigador;
9. Valores séricos de potássio < 3,5 mmol/L ou > 5,0 mmol/L ou valores séricos de magnésio < 1,7 mg/dL. O desequilíbrio eletrolítico, como hipocalemia, hipercalemia ou hipomagnesemia, pode aumentar os efeitos pró-arrítmicos da mexiletina. Os desequilíbrios eletrolíticos precisam ser corrigidos antes da administração de mexiletina e serão monitorados durante todo o tratamento.
10. Tratamento com mexiletina nas 4 semanas anteriores ao início do estudo (Dia 1);
11. Ingestão de qualquer tratamento antimiotônico nas 4 semanas anteriores à linha de base (Dia 1) ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, como metformina, como propafenona, flecainida, lamotrigina, carbamazepina ou qualquer outro bloqueador de canais/medicamentos anticonvulsivantes;
12. Uso de quaisquer medicamentos concomitantes que possam aumentar o risco cardíaco;
13. Alergia conhecida à mexiletina ou a qualquer anestésico local;
14. Participação em outro estudo clínico de intervenção durante os últimos 3 meses ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo;
15. Presos a cadeiras de rodas ou acamados;

16. Qualquer condição associada à segurança cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes critérios detectados por avaliações cardíacas de triagem, incluindo monitor Holter de 24 horas, ecocardiograma e avaliações clínicas:

    • Intervalo PR ≥240 ms ou duração do QRS ≥120 ms no ECG de repouso
    • História pessoal de bloqueio atrioventricular tipo 2 de 3º ou 2º grau ou disfunção do nó sinusal com pausas ≥3 segundos, bloqueio completo de ramo, bloqueio bifascicular e trifascicular ou qualquer bloqueio cardíaco suscetível de evoluir para bloqueio cardíaco completo
    • História pessoal de fibrilação atrial sustentada, flutter ou taquicardia (duração >30 segundos)
    • História pessoal de taquicardia ventricular não sustentada (trigêmeos ventriculares ou mais) ou sustentada
    • Infarto do miocárdio (agudo ou passado) ou estenose da artéria coronária >50%, presença de ondas Q anormais
    • Insuficiência cardíaca classe II a IV da New York Heart Association (NYHA)
    • Disfunção sistólica ventricular esquerda com fração de ejeção <50%
    • Disfunção do nó sinusal (incluindo frequência sinusal de ECG <50 batimentos por minuto (BPM))
    • Coadministração de antiarrítmicos indutores de torsades de pointes (classe Ia: quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina; classe Ic: encainida, flecainida, propafenona, moricizina; classe III: amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, dronedarona, vernacalant)
    • Coadministração de outras classes de antiarrítmicos (classe Ib: lidocaína, fenitoína, tocainida; classe II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol; classe IV: verapamil, diltiazem)
    • Pacientes com cardioversores desfibriladores implantáveis ​​(CDI) e marca-passos estão excluídos
    • Presença de doença arterial coronariana sintomática