Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglicher Mexiletin-PR bei Patienten mit Myotoner Dystrophie Typ 1 und Typ 2

Einschlusskriterien:

1. DM1- oder DM2-Diagnose genetisch bestätigt;
2. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung (Informed Consent, ICF) oder ICF der Eltern/Erziehungsberechtigten sowie der schriftlichen Einwilligung des Patienten (bei Patienten < 18 Jahre);
3. Fähigkeit, die Studienanforderungen zu verstehen, einschließlich der Absicht, bis zum Studienabschlussbesuch nach 26 Behandlungswochen in der Studie zu bleiben;
4. Männlich oder nicht schwangere Frau ≥16 Jahre;
5. Body-Mass-Index (BMI) von 18,5 kg/m2 bis 30 kg/m2 und Gewicht ≥45 kg;
6. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie und für mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden;
7. Keine signifikanten Herzanomalien gemäß der Beurteilung durch einen Kardiologen;
8. Sie müssen über ausreichende Fingerbeugekraft verfügen, um den Griff des Dynamometers zu greifen, mit dem die Myotonie gemessen wird.
9. Vorliegen einer klinischen Handgriff-Myotonie (verzögerte Griffentspannung von ≥ 3 Sekunden nach maximaler willkürlicher Kontraktion) beim Screening mittels VHOT;
10. In der Lage sein, selbstständig 10 Meter zu gehen (Stock, Gehhilfe, Orthesen erlaubt);
11. Nur DM1-Patienten – MIRS-Wert (Muscular Impairment Rating Scale) von 2, 3 oder 4.-

Ausschlusskriterien:

1. schwanger sind oder stillen;
2. An einer der folgenden Erkrankungen leiden: unkontrollierter Diabetes mellitus, andere Krebserkrankungen als Hautkrebs, die weniger als fünf Jahre zurückliegen (z. B. Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC) der Haut zulässig), Multiple Sklerose, Krampfanfall Störungen oder andere schwere medizinische Erkrankungen;
3. Schwere Nierenfunktionsstörung (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min);
4. Erkrankungen, die die Muskelfunktion beeinträchtigen könnten, wie z. B. Infektionen, Traumata, Brüche oder geplante Operationen;
5. Erkrankungen, die die Handfunktion beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Dupuytren-Kontraktur, Handdeformität usw.;
6. Schwere Arthritis oder medizinischer Zustand (außer DM1/DM2), der die Gehfähigkeit erheblich beeinträchtigen würde;
7. Hohe Inzidenz von Stürzen oder sturzassoziierten Frakturen (>5 Stürze in den letzten 12 Monaten);
8. Vorbestehende erhöhte Leberfunktionstests > das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening (Alanin-Transaminase (ALT)/Aspartat-Transaminase (AST), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)) und/oder jede abnormale Chemie, Hämatologie oder Urinlabor vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet;
9. Serumkaliumwerte < 3,5 mmol/L oder > 5,0 mmol/L oder Serummagnesiumwerte < 1,7 mg/dl. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hyperkaliämie oder Hypomagnesiämie können die proarrhythmischen Wirkungen von Mexiletin verstärken. Elektrolytungleichgewichte müssen vor der Verabreichung von Mexiletin korrigiert werden und werden während der gesamten Behandlung überwacht.
10. Behandlung mit Mexiletin innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1);
11. Einnahme einer antimyotonischen Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (Tag 1) oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, wie z. B. Metformin, wie Propafenon, Flecainid, Lamotrigin, Carbamazepin oder andere Kanalblocker/Antikonvulsiva;
12. Einnahme von Begleitmedikamenten, die das Herzrisiko erhöhen könnten;
13. Bekannte Allergie gegen Mexiletin oder andere Lokalanästhetika;
14. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während der letzten 3 Monate oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
15. Im Rollstuhl oder bettlägerig;

16. Jeder mit der Herzsicherheit verbundene Zustand, einschließlich eines der folgenden Kriterien, die durch Screening-Herzuntersuchungen, einschließlich 24-Stunden-Holter-Monitor, Echokardiogramm und klinische Untersuchungen, erkannt werden:

    • PR-Intervall ≥240 ms oder QRS-Dauer ≥120 ms im Ruhe-EKG
    • Persönliche Vorgeschichte eines atrioventrikulären Blockes 3. oder 2. Grades oder einer Sinusknotendysfunktion mit Pausen von ≥ 3 Sekunden, eines vollständigen Schenkelblocks, eines bifaszikulären und trifaszikulären Blocks oder eines Herzblocks, der sich zu einem vollständigen Herzblock entwickeln kann
    • Persönliche Vorgeschichte von anhaltendem Vorhofflimmern, Flattern oder Tachykardie (Dauer >30 Sekunden)
    • Persönliche Vorgeschichte einer nicht anhaltenden (ventrikulären Tripletts oder mehr) oder anhaltenden ventrikulären Tachykardie
    • Myokardinfarkt (akut oder in der Vergangenheit) oder Koronararterienstenose >50 %, Vorhandensein abnormaler Q-Wellen
    • Herzinsuffizienz der Klassen II bis IV der New York Heart Association (NYHA).
    • Linksventrikuläre systolische Dysfunktion mit Ejektionsfraktion <50 %
    • Funktionsstörung des Sinusknotens (einschließlich EKG-Sinusfrequenz <50 Schläge pro Minute (BPM))
    • Gleichzeitige Verabreichung von Antiarrhythmika, die Torsades de Pointes auslösen (Klasse Ia: Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Ajmalin; Klasse Ic: Encainid, Flecainid, Propafenon, Moricizin; Klasse III: Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid, Dronedaron, Vernakalant)
    • Gleichzeitige Anwendung anderer Klassen von Antiarrhythmika (Klasse Ib: Lidocain, Phenytoin, Tocainid; Klasse II: Propranolol, Esmolol, Timolol, Metoprolol, Atenolol, Carvedilol, Bisoprolol, Nebivolol; Klasse IV: Verapamil, Diltiazem)
    • Patienten mit implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren (ICDs) und Herzschrittmachern sind ausgeschlossen
    • Vorliegen einer symptomatischen koronaren Herzkrankheit