L'efficacia e la sicurezza della mexiletina PR una volta al giorno nei pazienti con distrofia miotonica di tipo 1 e di tipo 2

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di DM1 o DM2 confermata geneticamente;
2. Capacità di comprendere e volontà di firmare un consenso informato (ICF) o un ICF del genitore/i/tutore legale e consenso scritto del paziente (se paziente < 18 anni di età);
3. Capacità di comprendere i requisiti dello studio, inclusa l'intenzione di rimanere nello studio fino alla visita di fine studio alla 26a settimana di trattamento;
4. Maschio o femmina non incinta di età ≥ 16 anni;
5. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 kg/m2 e 30 kg/m2 e peso ≥ 45 kg;
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
7. Nessuna anomalia cardiaca significativa determinata dalla valutazione di un cardiologo;
8. Avere una forza sufficiente nei flessori delle dita per afferrare la maniglia del dinamometro utilizzato per misurare la miotonia;
9. Presenza di miotonia clinica della presa (rilassamento ritardato della presa di ≥ 3 secondi dopo la massima contrazione volontaria) allo screening utilizzando VHOT;
10. Essere in grado di camminare autonomamente per 10 metri (bastone, deambulatore, ortesi consentite);
11. Solo pazienti DM1 - Punteggio della scala di valutazione della compromissione muscolare (MIRS) di 2, 3 o 4.-

Criteri di esclusione:

1. Sono incinte o in allattamento;
2. Presentare una qualsiasi delle seguenti condizioni mediche: diabete mellito non controllato, cancro diverso dal cancro della pelle meno di cinque anni prima (ad esempio, carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC) della pelle consentiti), sclerosi multipla, convulsioni disturbi o altre malattie mediche gravi;
3. Grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 30 ml/min);
4. Condizioni mediche che potrebbero interferire con la funzione muscolare come infezioni, traumi, fratture o interventi chirurgici programmati;
5. Condizioni mediche che potrebbero influenzare il funzionamento della mano, incluse ma non limitate a artrite reumatoide, contrattura di Dupuytren, deformità della mano, ecc.;
6. Artrite grave o condizione medica (diversa da DM1/DM2) che potrebbe avere un impatto significativo sulla deambulazione;
7. Alta incidenza di cadute o fratture associate a cadute (>5 cadute negli ultimi 12 mesi);
8. Preesistenti test di funzionalità epatica elevati > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening (alanina transaminasi (ALT)/aspartato transaminasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT)) e/o qualsiasi anomalia di laboratorio chimica, ematologica o delle urine considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore;
9. Valori di potassio sierico < 3,5 mmol/L o > 5,0 mmol/L o valori di magnesio sierico < 1,7 mg/dL. Uno squilibrio elettrolitico come ipokaliemia, iperkaliemia o ipomagnesiemia può aumentare gli effetti proaritmici della mexiletina. Gli squilibri elettrolitici devono essere corretti prima di somministrare la mexiletina e saranno monitorati durante il trattamento.
10. Trattamento con mexiletina entro 4 settimane prima del basale (giorno 1);
11. Assunzione di qualsiasi trattamento antimiotonico entro 4 settimane prima del basale (giorno 1) o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, come metformina, come propafenone, flecainide, lamotrigina, carbamazepina o qualsiasi altro farmaco bloccante i canali/anticonvulsivante;
12. Uso di farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio cardiaco;
13. Allergia nota alla mexiletina o ad eventuali anestetici locali;
14. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico durante gli ultimi 3 mesi o 5 emivite del medicinale sperimentale, a seconda di quale periodo sia più lungo;
15. Costretto a letto o su sedia a rotelle;

16. Qualsiasi condizione associata alla sicurezza cardiaca incluso uno qualsiasi dei seguenti criteri rilevati dallo screening delle valutazioni cardiache, incluso il monitoraggio Holter 24 ore su 24, l'ecocardiogramma e le valutazioni cliniche:

    • Intervallo PR ≥240 ms o durata QRS ≥120 ms sull'ECG a riposo
    • Anamnesi personale di blocco atrioventricolare di 3° o 2° grado di tipo 2 o disfunzione del nodo senoatriale con pause ≥ 3 secondi, blocco di branca completo, blocco bifascicolare e trifascicolare o qualsiasi blocco cardiaco suscettibile di evolvere in blocco cardiaco completo
    • Anamnesi personale di fibrillazione atriale sostenuta, flutter o tachicardia (durata> 30 secondi)
    • Anamnesi personale di tachicardia ventricolare non sostenuta (triplette ventricolari o più) o sostenuta
    • Infarto miocardico (acuto o pregresso) o stenosi coronarica >50%, presenza di onde Q anomale
    • Insufficienza cardiaca di classe II-IV della New York Heart Association (NYHA).
    • Disfunzione sistolica ventricolare sinistra con frazione di eiezione <50%
    • Disfunzione del nodo senoatriale (inclusa frequenza sinusale ECG <50 battiti al minuto (BPM))
    • Co-somministrazione di antiaritmici che inducono torsioni di punta (classe Ia: chinidina, procainamide, disopiramide, ajmalina; classe Ic: encainide, flecainide, propafenone, moricizina; classe III: amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide, dronedarone, vernakalant)
    • Co-somministrazione di altre classi di antiaritmici (classe Ib: lidocaina, fenitoina, tocainide; classe II: propranololo, esmololo, timololo, metoprololo, atenololo, carvedilolo, bisoprololo, nebivololo; classe IV: verapamil, diltiazem)
    • Sono esclusi i pazienti portatori di defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) e pacemaker
    • Presenza di malattia coronarica sintomatica