Studie profylaxe posakonazolem u pacientů, kteří dostávají aloštěp hematopoetických kmenových buněk (Allo-HSC) s vysokým rizikem invazivní houbové infekce (IFI) (POSALLO)
Studie profylaxe posakonazolem u pacientů, kteří dostávají aloštěp hematopoetických kmenových buněk (Allo-HSC) s vysokým rizikem invazivní plísňové infekce (IFI): Studie POSALLO
Pacienti po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-CSH) jsou vystaveni vysokému riziku infekce, zejména plísňového původu. Až do doporučení 6. evropské konference o infekcích leukémie (ECIL6) z roku 2018 byla primární profylaxe invazivních mykotických infekcí (IFI) u pacientů s aloštěpem založena na podávání flukonazolu do D100. Kvůli změnám v transplantačních postupech (alternativní transplantace dárců, sekvenční transplantace atd.) a změnám v mikrobiologické ekologii (zvýšený výskyt IFI způsobených vláknitými zárodky, jako je aspergilóza a mykormykóza), je nyní profylaxe flukonazolem někdy suboptimální. Proto se doporučuje, aby pacientům s vysokým rizikem rozvoje IFI byly podávány azolové molekuly s aktivitou proti vláknitým látkám jako primární profylaxe během prvních 3 měsíců po transplantaci.
Posakonazol je často poddávkován (pod minimální účinnou koncentrací). Zdá se proto nezbytné provést prospektivní studii s blízkým [C]min dávkováním ve specifické situaci pacientů s aloštěpem, což je populace, která se ve světle počátečních výsledků retrospektivní analýzy zdá být ohrožena poddávkováním.
Přehled studie
Detailní popis
Existuje několik léčebných postupů založených na molekulách azolu: vorikonazol, posakonazol, isavukonazol... Dosud žádná z těchto léčeb nebyla schválena pro primární post-alograftovou profylaxi. Posakonazol je indikován v případech reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) (vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy po allo-CSH) a jako primární profylaxe během aplazie u pacientů s akutní myeloblastickou leukémií/myelodysplazií (AML/MDS). Jiné molekuly azolu nejsou schváleny pro primární profylaxi a mohou vést k lékovým interakcím s určitými způsoby léčby předepsanými pacientům s aloštěpem (např. cyklosporin, letermovir).
Ačkoli doporučení pro podávání posakonazolu jako primární profylaxe po allo-CSH existují již 4 roky, k dnešnímu dni je k dispozici jen málo studií. Oddělení hematologie dospělých Fakultní nemocnice v Nantes provedlo retrospektivní studii 70 pacientů s aloštěpem s vysokým rizikem IFI mezi 04/2020 a 12/2021. Léčba posakonazolem byla podávána od D0 (nebo den po 2. dávce potransplantačního cyklofosfamidu) do D100. Léčba byla obecně dobře tolerována, s přerušením z důvodu možné toxicity léčby ve 12,6 % případů, převážně jaterního původu (n=7). Posakonazol byl obnoven ve 2 případech bez recidivy toxicity. U 84,2 % pacientů nebyl pozorován žádný IFI. Jedním z omezení této studie byl nízký počet stanovení zbytkové koncentrace posakonazolu ([C]min). Ve skutečnosti byla [C]min provedena pouze u 59 pacientů/70, s mediánem zpoždění 9 dnů. Ve 43 % případů byla [C]min nedostatečná (< 0,5 mg/l), což je významně nižší než [C]min získaná u pacientů s AML/MDS podstupujících indukci ([C]min< 0,5 mg/l : 5 % pacientů). Zdá se proto nezbytné provést prospektivní studii s blízkým měřením [C]min ve specifické situaci pacientů s aloštěpem, což je populace, která se zdá být ohrožena poddávkováním ve světle počátečních retrospektivních výsledků analýz.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Telefonní číslo: +33 02 40 08 32 71
- E-mail: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
Studijní místa
-
-
France
-
Nantes, France, Francie, 44000
- Nábor
- CHU Nantes
-
Kontakt:
- Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Telefonní číslo: +33 02 40 08 32 71
- E-mail: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacient ve věku ≥ 18 let. Maximální věk pro zařazení není stanoven
Transplantace Allo-CSH pro hematologickou malignitu nebo benigní hemopatii jakéhokoli typu s jedním nebo více kritérii vysokého rizika IFI:
- alternativní dárce (haploidentický vnitrorodinný dárce, dárce s neshodným souborem, placentární krev)
- sekvenční kondicionování pro onemocnění, které v době transplantace není v remisi
- použití potransplantačního cyklofosfamidu (PTCY) k profylaxi GVH
- pacient, který dříve dostal HSC aloštěp
- Písemný informovaný souhlas před zahájením protokolu
- ECOG <=2
- Žena v plodném věku s negativním těhotenským testem a užívající vysoce účinnou antikoncepci během léčby a 12 měsíců po vysazení posakonazolu
- Muži ve fertilním věku s účinnou antikoncepcí během léčby a 6 měsíců po vysazení posakonazolu.
- Sérologie hepatitidy B, C a HIV negativní.
- Sociální zabezpečení
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s IFI v anamnéze, ať už aktivní nebo vyléčené v době aloštěpu
- Pacient se známou intolerancí posakonazolu
- Pacienti se souběžnou léčbou ZAKAZUJÍCÍ spojení s posakonazolem: námelové alkaloidy, substráty CYP3A4 (terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin nebo chinidin), inhibitory HMG-CoA reduktázy (simvastatin, lovastatin a atorvastatin uvedený v seznamu) nebo jakýkoli jiný kontravastatin indikovaný k léčbě VIDAL
- pacienti s vrozeným nebo získaným prodloužením QTc (QTc > 470 ms)
- Srdeční: systolická ejekční frakce < 50 % transtorakálním ultrazvukem nebo izotopickou metodou (izotopová gama-angiografie)
- Respirační: DLCOc < 40 % teoretické hodnoty na EFR
- Renální: clearance kreatininu < 50 ml/min (stanoveno metodou MDRD)
- Jaterní: transaminázy vyšší než 5krát normální nebo bilirubin vyšší než 2krát normální
- Těhotné nebo kojící ženy,
- Ženy nebo muži v plodném věku bez účinné antikoncepce
- Závažné, nekontrolované souběžné infekce
- Očkování proti žluté zimnici za poslední rok
- Pacient chráněný zákonem (opatrovnictví, kurátorství, ochrana spravedlnosti)
- Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které mohou bránit dodržování protokolu studie a harmonogramu sledování
- Pacient, který nemluví nebo nerozumí francouzsky
- Účast v jakékoli jiné terapeutické studii s obdobím vyloučení v době zařazení nebo plánovaná účast v jiné terapeutické studii při užívání posakonazolu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Posakonazol
|
Per Os, v den 0 allo-CSH, pokud to stav pacienta dovoluje, nebo po poslední dávce imunosupresiva (potransplantační cyklofosfamid) (den+5 nebo den+6 v závislosti na protokolech). První den léčby: 300 mg ráno (= 3 x 100 mg tablety) a 300 mg večer (= 3 x 100 mg tablety), poté od 2. dne léčby: 300 mg denně (= 3 x 100 mg tablety) v jedné dávce |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Efektivní zbytková koncentrace posakonazolu
Časové okno: 8. den léčby (tj. po 7 dnech léčby)
|
Hlavním cílem je studovat v časné fázi po allo-CSH procento pacientů, kteří mají účinnou reziduální koncentraci posakonazolu. Primárním cílovým parametrem je reziduální koncentrace posakonazolu v plazmě ([C]min), měřená 8. den od zahájení podávání posakonazolu. Za účinnou se považuje [C]min > 0,7 mg/l. |
8. den léčby (tj. po 7 dnech léčby)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Monitorování reziduálních plazmatických koncentrací [C]min
Časové okno: Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
Týdenní reziduální plazmatické koncentrace posakonazolu
|
Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
|
Popis okolností vedoucích k poddávkování posakonazolu
Časové okno: Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
Dvakrát týdně během hospitalizace a poté jednou týdně bude pořizován klinický záznam k popisu klinických příznaků vedoucích k malabsorpci: nauzea, zvracení, průjem, mukositida, kolitida.
Intenzita symptomů bude hodnocena podle klasifikace NCI CTCAE v5
|
Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
|
Popis okolností vedoucích k poddávkování posakonazolu
Časové okno: Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
Dodržování léčby bude po dobu hospitalizace denně sledováno zdravotnickým personálem.
Jednou za týden bude dodržování dodržování posuzováno lékařem, který má pacienta na starosti
|
Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
|
Popis okolností vedoucích k poddávkování posakonazolu
Časové okno: Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
Všechny souběžné medikace by měly být během léčby posakonazolem zaznamenávány na základě údajů ze zdravotní dokumentace pacienta
|
Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
|
Popis důvodů pro intravenózní podání posakonazolu (IV)
Časové okno: Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
Lékař odpovědný za pacienta by měl specifikovat důvod(y) pro IV podání léčby
|
Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
|
Popis situací vedoucích k počátečnímu nepodání nebo časnému vysazení posakonazolu
Časové okno: Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
Lékař odpovědný za pacienta by měl specifikovat situaci (situace), které vedly k nepodání nebo předčasnému přerušení léčby.
|
Od základní linie posakonazolu až do 100. dne
|
|
Popis situací vedoucích k počátečnímu nepodání nebo časnému vysazení posakonazolu
Časové okno: Od základní linie posakonazolu až do dne 100
|
Popis toxicit souvisejících s posakonazolem podle klasifikace NCI CTCAE v5
|
Od základní linie posakonazolu až do dne 100
|
|
Popis vyskytujících se invazivních mykotických infekcí
Časové okno: Od výchozí hodnoty posakonazolu až do 1 roku po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie)
|
Popis případů IFI podle klasifikace EORTC
|
Od výchozí hodnoty posakonazolu až do 1 roku po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie)
|
|
Popis výsledku u pacienta: výskyt přihojení
Časové okno: 1. měsíc po transplantaci
|
Přihojení štěpu hodnoceno na základě hematologické rekonstituce (počet dnů aplazie s PNN <0,5 G/l a krevních destiček < 20, počet krevních destiček a transfuze hematologických buněk)
|
1. měsíc po transplantaci
|
|
Popis výsledku pacienta: celkové přežití (OS)
Časové okno: Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo po dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo úmrtí
|
Přežití mezi dnem 0 transplantace a datem úmrtí nebo poslední kontroly
|
Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo po dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo úmrtí
|
|
Popis výsledku pacienta: přežití bez onemocnění (DFS)
Časové okno: Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo zdokumentovaného relapsu nebo úmrtí podle toho, co nastalo dříve
|
Přežití mezi dnem 0 transplantace a datem relapsu, úmrtí nebo poslední kontroly
|
Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo zdokumentovaného relapsu nebo úmrtí podle toho, co nastalo dříve
|
|
Popis výsledku pacienta: mortalita bez relapsu (NRM)
Časové okno: Do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve
|
Jakákoli smrt nesouvisející s relapsem nebo progresí onemocnění
|
Do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve
|
|
Popis výsledku u pacienta: výskyt relapsu (IR)
Časové okno: Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo jakékoli zdokumentované recidivy onemocnění, podle toho, co nastane dříve
|
Jakákoli zdokumentovaná recidiva onemocnění
|
Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo jakékoli zdokumentované recidivy onemocnění, podle toho, co nastane dříve
|
|
Popis výsledku u pacienta: kumulativní výskyt akutní GVHD
Časové okno: Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie)
|
Akutní GVH stupeň 2-4 podle kritérií Mount Sinai
|
Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie)
|
|
Popis výsledku u pacienta: kumulativní výskyt chronické GVHD
Časové okno: Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie)
|
Rozsáhlá chronická GVH podle kritérií NCI
|
Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo do dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie)
|
|
Popis výsledku u pacienta: přežití bez relapsu GVHD (GRFS)
Časové okno: Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo po dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo úmrtí
|
Medián přežití bez relapsu bez akutní GVHD 3.–4. stupně nebo chronické GVHD vyžadující systémovou léčbu
|
Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci a/nebo po dokončení studie (konec sledování při poslední návštěvě posledního pacienta zařazeného do studie) nebo úmrtí
|
|
Nežádoucí účinky po transplantaci 3. a 4. stupně
Časové okno: Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci
|
Potransplantační nežádoucí účinky 3. a 4. stupně (data výskytu) (kritéria NCI CTCAE verze 5)
|
Až do 100. dne a 1 rok po transplantaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Hematologická onemocnění
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Hematologické novotvary
- Antiinfekční látky
- Antifungální látky
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory syntézy steroidů
- Antagonisté hormonů
- Inhibitory enzymu cytochromu P-450
- Antiprotozoální činidla
- Antiparazitní činidla
- Inhibitory 14-alfa demetylázy
- Trypanocidní činidla
- Posakonazol
Další identifikační čísla studie
- RC23_0186
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .