Estudio de la profilaxis con posaconazol en pacientes que reciben un aloinjerto de células madre hematopoyéticas (Allo-HSC) con alto riesgo de infección fúngica invasiva (IFI) (POSALLO)
Estudio de la profilaxis con posaconazol en pacientes que reciben un aloinjerto de células madre hematopoyéticas (Allo-HSC) con alto riesgo de infección fúngica invasiva (IFI): estudio POSALLO
Los pacientes que reciben un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-CSH) tienen un alto riesgo de infección, particularmente de origen fúngico. Hasta las recomendaciones de 2018 de la VI Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia (ECIL6), la profilaxis primaria de las infecciones fúngicas invasivas (IFI), en pacientes con aloinjerto, se basaba en la administración de fluconazol hasta el día 100. Debido a los cambios en las prácticas de trasplante (trasplante de donante alternativo, trasplante secuencial, etc.) y cambios en la ecología microbiológica (mayor incidencia de IFI causadas por gérmenes filamentosos como la aspergilosis y la micomicosis), la profilaxis con fluconazol ahora es a veces subóptima. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con alto riesgo de desarrollar IFI reciban moléculas de azol con actividad contra agentes filamentosos como profilaxis primaria durante los primeros 3 meses después del trasplante.
A menudo, la dosis de posaconazol es insuficiente (por debajo de la concentración mínima efectiva). Por tanto, parece esencial realizar un estudio prospectivo con una dosis cercana a la [C]min en la situación específica de los pacientes con aloinjerto, una población que parece estar en riesgo de sufrir una infradosificación a la luz de los resultados del análisis retrospectivo inicial.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Existen varios tratamientos a base de moléculas de azol: voriconazol, posaconazol, isavuconazol... Hasta la fecha, ninguno de estos tratamientos ha sido aprobado para la profilaxis primaria post-aloinjerto. Posaconazol está indicado en casos de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (que requiere tratamiento con corticosteroides sistémicos después de alo-CSH) y como profilaxis primaria durante la aplasia en pacientes con leucemia/mielodisplasia mieloblástica aguda (LMA/MDS). Otras moléculas de azol no están aprobadas para la profilaxis primaria y pueden dar lugar a interacciones farmacológicas con ciertos tratamientos prescritos para pacientes con aloinjertos (p. ej. ciclosporina, letermovir).
Aunque las recomendaciones para la administración de posaconazol como profilaxis primaria post alo-CSH existen desde hace 4 años, hasta la fecha hay pocos estudios disponibles. El departamento de hematología de adultos del Hospital Universitario de Nantes realizó un estudio retrospectivo de 70 pacientes con aloinjerto con alto riesgo de IFI entre el 4/2020 y el 12/2021. El tratamiento con posaconazol se administró desde el día 0 (o el día después de la segunda dosis de ciclofosfamida postrasplante) hasta el día 100. El tratamiento fue en general bien tolerado, abandonándose por posible toxicidad del tratamiento en el 12,6% de los casos, principalmente de origen hepático (n=7). Se reanudó el tratamiento con posaconazol en 2 casos sin recurrencia de la toxicidad. En el 84,2% de los pacientes no se observó IFI. Una de las limitaciones de este estudio fue el bajo número de determinaciones de la concentración residual de posaconazol ([C]min). De hecho, la [C]min se realizó sólo en 59 pacientes/70, con un retraso medio de 9 días. En el 43% de los casos, la [C]min fue insuficiente (< 0,5 mg/L), que es significativamente menor que la [C]min obtenida en pacientes con AML/MDS sometidos a inducción ([C]min< 0,5 mg/L : 5% de los pacientes). Por tanto, parece esencial realizar un estudio prospectivo con una medición estrecha de la [C]min en la situación específica de los pacientes con aloinjerto, una población que parece estar en riesgo de infradosificación a la luz de los resultados retrospectivos iniciales de los análisis.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Número de teléfono: +33 02 40 08 32 71
- Correo electrónico: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
Ubicaciones de estudio
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France
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Nantes, France, Francia, 44000
- Reclutamiento
- CHU Nantes
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Contacto:
- Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Número de teléfono: +33 02 40 08 32 71
- Correo electrónico: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente ≥ 18 años. No hay edad máxima para la inclusión
Trasplante de alo-CSH para neoplasias hematológicas o hemopatía benigna de cualquier tipo con uno o más criterios IFI de alto riesgo:
- donante alternativo (donante intrafamiliar haploidéntico, donante de archivos no coincidentes, sangre placentaria)
- Acondicionamiento secuencial para enfermedades que no están en remisión en el momento del trasplante.
- uso de ciclofosfamida postrasplante (PTCY) para la profilaxis de GVH
- Paciente que ha recibido previamente un aloinjerto de HSC.
- Consentimiento informado por escrito antes del inicio del protocolo.
- ECOG<=2
- Mujer en edad fértil con prueba de embarazo negativa y que utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante los 12 meses posteriores a la interrupción del posaconazol.
- Hombres en edad fértil con anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de suspender posaconazol.
- Serologías de hepatitis B, C y VIH negativas.
- Afiliación a la seguridad social
Criterio de exclusión:
- Pacientes con antecedentes de IFI, ya sea activa o resuelta en el momento del aloinjerto.
- Paciente con intolerancia conocida al posaconazol.
- Pacientes con tratamientos concomitantes PROHIBIDA la asociación con posaconazol: alcaloides del cornezuelo de centeno, sustratos del CYP3A4 (terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina), inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina, lovastatina y atorvastatina) o cualquier otro tratamiento contraindicado incluido en VIDAL
- pacientes con prolongación congénita o adquirida del QTc (QTc >470ms)
- Cardíaco: fracción de eyección sistólica < 50% mediante ecografía transtorácica o método isotópico (gammaangiografía isotópica)
- Respiratorio: DLCOc <40% del teórico en EFR
- Renal: aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (evaluado mediante el método MDRD)
- Hepático: transaminasas superiores a 5 veces lo normal o bilirrubina superior a 2 veces lo normal
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia,
- Mujeres u hombres en edad fértil sin método anticonceptivo eficaz
- Infecciones concomitantes graves y no controladas.
- Vacunación contra la fiebre amarilla en el último año.
- Paciente protegido por la ley (tutela, curaduría, salvaguardia de la justicia)
- Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y del calendario de seguimiento.
- Paciente que no habla ni entiende francés.
- Participación en cualquier otro estudio terapéutico con un período de exclusión aún vigente en el momento de la inclusión o participación planificada en otro estudio terapéutico mientras toma posaconazol.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Posaconazol
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Según Os, el día 0 de alo-CSH si la condición del paciente lo permite, o después de la última dosis de inmunosupresor (ciclofosfamida postrasplante) (Día+5 o Día+6 según los protocolos). El primer día de tratamiento: 300 mg por la mañana (= 3 comprimidos de 100 mg) y 300 mg por la noche (= 3 comprimidos de 100 mg), luego a partir del día 2 de tratamiento: 300 mg por día (= 3 x comprimidos de 100 mg) en una dosis única |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración residual efectiva de posaconazol
Periodo de tiempo: El octavo día de tratamiento (es decir, después de 7 días de tratamiento)
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El objetivo principal es estudiar, en la fase temprana después de alo-CSH, el porcentaje de pacientes que tienen una concentración residual efectiva de posaconazol. El criterio de valoración principal es la concentración plasmática residual de posaconazol ([C] min), medida el día 8 del inicio de posaconazol. Se considera eficaz una [C]min > 0,7 mg/l. |
El octavo día de tratamiento (es decir, después de 7 días de tratamiento)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Monitorización de las concentraciones plasmáticas residuales [C]min
Periodo de tiempo: Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Concentraciones plasmáticas residuales semanales de posaconazol
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Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de las circunstancias que llevaron a la infradosis de posaconazol
Periodo de tiempo: Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Se tomará una historia clínica dos veces por semana durante la hospitalización y luego una vez por semana para describir los síntomas clínicos que conducen a la malabsorción: náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, colitis.
La intensidad de los síntomas se evaluará según la clasificación NCI CTCAE v5.
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Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de las circunstancias que llevaron a la infradosis de posaconazol
Periodo de tiempo: Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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La adherencia al tratamiento será monitoreada diariamente durante la hospitalización por parte del personal paramédico.
Una vez en casa, la adherencia será evaluada una vez por semana por el médico responsable del paciente.
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Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de las circunstancias que llevaron a la infradosis de posaconazol
Periodo de tiempo: Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Todos los co-medicamentos deben registrarse durante el tratamiento con posaconazol, según los datos del historial médico del paciente.
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Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de los motivos para la administración de posaconazol por vía intravenosa (IV)
Periodo de tiempo: Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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El médico a cargo del paciente debe especificar el(los) motivo(s) de la administración intravenosa del tratamiento.
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Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de situaciones que llevaron a la no administración inicial o a la interrupción temprana de posaconazol
Periodo de tiempo: Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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El médico a cargo del paciente deberá especificar la(s) situación(es) que llevaron a la no administración o a la interrupción temprana del tratamiento.
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Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de situaciones que llevaron a la no administración inicial o a la interrupción temprana de posaconazol
Periodo de tiempo: Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de las toxicidades relacionadas con posaconazol según la clasificación NCI CTCAE v5
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Desde el inicio de posaconazol hasta el día 100
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Descripción de las infecciones fúngicas invasivas que ocurren.
Periodo de tiempo: Desde el inicio del posaconazol hasta 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio)
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Descripción de casos de IFI según clasificación EORTC
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Desde el inicio del posaconazol hasta 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio)
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Descripción del resultado del paciente: incidencia del injerto
Periodo de tiempo: Mes 1 post-trasplante
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Injerto evaluado en la reconstitución hematológica (número de días de aplasia con PNN <0,5 G/L y plaquetas <20, número de transfusiones de plaquetas y concentrados de células)
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Mes 1 post-trasplante
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Descripción del resultado del paciente: supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o muerte
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Supervivencia entre el día 0 del trasplante y la fecha de muerte o último seguimiento
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o muerte
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Descripción del resultado del paciente: supervivencia libre de enfermedad (SSE)
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o recaída documentada o muerte, lo que ocurra primero
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Supervivencia entre el día 0 del trasplante y la fecha de recaída, muerte o último seguimiento
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o recaída documentada o muerte, lo que ocurra primero
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Descripción del resultado del paciente: mortalidad sin recaída (MRN)
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o muerte, lo que ocurra primero
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Cualquier muerte no relacionada con una recaída o progresión de la enfermedad.
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o muerte, lo que ocurra primero
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Descripción del resultado del paciente: incidencia de recaída (RI)
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o cualquier recurrencia documentada de la enfermedad, lo que ocurra primero
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Cualquier recurrencia documentada de la enfermedad.
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o cualquier recurrencia documentada de la enfermedad, lo que ocurra primero
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Descripción del resultado del paciente: incidencia acumulada de EICH aguda
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio)
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GVH aguda grado 2-4 según los criterios del Monte Sinaí
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio)
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Descripción del resultado del paciente: incidencia acumulada de EICH crónica
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio)
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GVH crónica extensa según criterios del NCI
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio)
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Descripción del resultado del paciente: supervivencia libre de recaída libre de GVHD (GRFS)
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o muerte
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Mediana de supervivencia libre de recaídas sin EICH aguda de grado 3-4 o EICH crónica que requiera tratamiento sistémico
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante y/o hasta la finalización del estudio (fin del seguimiento en la última visita del último paciente incluido en el estudio) o muerte
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Eventos adversos postrasplante de grado 3 y 4
Periodo de tiempo: Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante
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Eventos adversos de grado 3 y 4 postrasplante (fechas de ocurrencia) (criterios NCI CTCAE versión 5)
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Hasta el día 100 y 1 año después del trasplante
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Neoplasias Hematológicas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antifúngicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de la síntesis de esteroides
- Antagonistas hormonales
- Inhibidores de la enzima citocromo P-450
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Inhibidores de la 14-alfa desmetilasa
- Agentes tripanocidas
- posaconazol
Otros números de identificación del estudio
- RC23_0186
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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