Undersøgelse af posaconazolprofylakse hos patienter, der modtager hæmatopoietisk stamcelle-allograft (Allo-HSC) med høj risiko for invasiv svampeinfektion (IFI) (POSALLO)
Undersøgelse af posaconazolprofylakse hos patienter, der modtager hæmatopoietisk stamcelle-allograft (Allo-HSC) med høj risiko for invasiv svampeinfektion (IFI): POSALLO-undersøgelse
Patienter, der får en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-CSH), har høj risiko for infektion, især af svampeoprindelse. Indtil anbefalingerne fra 2018 fra den 6. europæiske konference om infektioner i leukæmi (ECIL6) var primær profylakse af invasive svampeinfektioner (IFI) hos allotransplanterede patienter baseret på administration af fluconazol indtil D100. På grund af ændringer i transplantationspraksis (alternativ donortransplantation, sekventiel transplantation osv.) og ændringer i mikrobiologisk økologi (øget forekomst af IFI'er forårsaget af filamentøse bakterier som aspergillose og mycormycosis), er fluconazolprofylakse nu nogle gange suboptimal. Det anbefales derfor, at patienter med høj risiko for at udvikle IFI'er gives azolmolekyler med aktivitet mod filamentøse stoffer som primær profylakse i løbet af de første 3 måneder efter transplantationen.
Posaconazol er ofte underdoseret (under den mindste effektive koncentration). Det forekommer derfor væsentligt at udføre et prospektivt studie med tæt [C]min-dosering i den specifikke situation for allotransplanterede patienter, en population, der ser ud til at være i risiko for underdosering i lyset af de indledende retrospektive analyseresultater.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Der findes flere behandlinger baseret på azolmolekyler: voriconazol, posaconazol, isavuconazol... Til dato er ingen af disse behandlinger blevet godkendt til primær post-allograft profylakse. Posaconazol er indiceret i tilfælde af graft-versus-host-sygdom (GVHD) (kræver systemisk kortikosteroidbehandling efter allo-CSH) og som primær profylakse under aplasi hos patienter med akut myeloblastisk leukæmi/myelodysplasi (AML/MDS). Andre azolmolekyler er ikke godkendt til primær profylakse og kan give anledning til lægemiddelinteraktioner med visse behandlinger ordineret til allotransplanterede patienter (f. ciclosporin, letermovir).
Selvom anbefalinger for administration af posaconazol som primær profylakse efter allo-CSH har været på plads i 4 år, er der få studier tilgængelige til dato. Hæmatologisk afdeling for voksne på Nantes Universitetshospital gennemførte en retrospektiv undersøgelse af 70 allotransplanterede patienter med høj risiko for IFI mellem 04/2020 og 12/2021. Posaconazolbehandling blev administreret fra D0 (eller dagen efter 2. dosis af post-transplantation cyclophosphamid) til D100. Behandlingen var generelt veltolereret, med seponering på grund af mulig behandlingstoksicitet i 12,6 % af tilfældene, hovedsagelig af leveroprindelse (n=7). Posaconazol blev genoptaget i 2 tilfælde uden gentagelse af toksicitet. Hos 84,2 % af patienterne blev der ikke observeret nogen IFI. En af begrænsningerne ved denne undersøgelse var det lave antal bestemmelser af resterende posaconazolkoncentration ([C]min). Faktisk blev [C]min kun udført hos 59 patienter/70, med en median forsinkelse på 9 dage. I 43 % af tilfældene var [C]min utilstrækkelig (< 0,5 mg/L), hvilket er signifikant lavere end [C]min opnået hos patienter med AML/MDS, der gennemgår induktion ([C]min< 0,5 mg/L : 5 % af patienterne). Det forekommer derfor væsentligt at udføre en prospektiv undersøgelse med tæt [C]min-måling i den specifikke situation for allotransplanterede patienter, en population, der ser ud til at være i risiko for underdosering i lyset af de indledende retrospektive resultater af analyser.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Telefonnummer: +33 02 40 08 32 71
- E-mail: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
Studiesteder
-
-
France
-
Nantes, France, Frankrig, 44000
- Rekruttering
- CHU Nantes
-
Kontakt:
- Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Telefonnummer: +33 02 40 08 32 71
- E-mail: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patient ≥ 18 år. Der er ingen maksimal alder for optagelse
Allo-CSH transplantation til hæmatologisk malignitet eller godartet hæmopati af enhver type med et eller flere højrisiko IFI-kriterier:
- alternativ donor (haploidentisk intra-familiedonor, mismatch fildonor, placentablod)
- sekventiel konditionering for sygdom, der ikke var i remission på tidspunktet for transplantationen
- brug af post-transplantation cyclophosphamid (PTCY) til GVH-profylakse
- patient, der tidligere har modtaget en HSC allograft
- Skriftligt informeret samtykke forud for protokolinitiering
- ECOG <=2
- Kvinde i den fødedygtige alder med negativ graviditetstest og på højeffektiv prævention under behandlingen og i 12 måneder efter seponering af posaconazol
- Mænd i den fødedygtige alder med effektiv prævention under behandlingen og i 6 måneder efter ophør med posaconazol.
- Hepatitis B, C og HIV-serologier negative.
- Social sikringstilknytning
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med en historie med IFI, uanset om de er aktive eller forsvundet på tidspunktet for allotransplantation
- Patient med kendt intolerance over for posaconazol
- Patienter med samtidige behandlinger FORBYDER associering med posaconazol: ergotalkaloider, CYP3A4-substrater (terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller quinidin), HMG-CoA-reduktasehæmmere (simvastatin, lovastatin eller VIDAL-behandlingsliste)
- patienter med medfødt eller erhvervet QTc-forlængelse (QTc >470ms)
- Hjerte: systolisk ejektionsfraktion < 50 % ved transthorax ultralyd eller isotopmetode (isotop gamma-angiografi)
- Respiratorisk: DLCOc <40% af teoretisk på EFR
- Nyre: kreatininclearance < 50 ml/min (vurderet ved hjælp af MDRD-metoden)
- Hepatisk: transaminaser større end 5 gange normal eller bilirubin større end 2 gange normal
- Gravide eller ammende kvinder,
- Kvinder eller mænd i den fødedygtige alder uden effektiv prævention
- Alvorlige, ukontrollerede samtidige infektioner
- Gul feber-vaccination inden for det seneste år
- Patient beskyttet af loven (værgemål, kuratorskab, beskyttelse af retfærdighed)
- Psykologiske, familiemæssige, sociologiske eller geografiske forhold, der kan hindre overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen
- Patient, der ikke taler eller forstår fransk
- Deltagelse i enhver anden terapeutisk undersøgelse med en udelukkelsesperiode, der stadig er gældende på tidspunktet for inklusion eller planlagt deltagelse i en anden terapeutisk undersøgelse, mens du tager posaconazol
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Posaconazol
|
Per Os, på dag 0 af allo-CSH, hvis patientens tilstand tillader det, eller efter den sidste dosis immunosuppressor (post-transplantation cyclophosphamid) (Dag+5 eller Dag+6 afhængig af protokoller). På den første behandlingsdag: 300 mg om morgenen (= 3 x 100 mg tabletter) og 300 mg om aftenen (= 3 x 100 mg tabletter), derefter fra dag 2 af behandlingen: 300 mg pr. dag (= 3 x 100 mg tabletter) i en enkelt dosis |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektiv restkoncentration af posaconazol
Tidsramme: På den 8. behandlingsdag (dvs. efter 7 dages behandling)
|
Hovedformålet er i den tidlige fase efter allo-CSH at undersøge procentdelen af patienter, som har en effektiv restkoncentration af posaconazol. Det primære endepunkt er plasmarestkoncentrationen af posaconazol ([C]min), målt på dag 8 af posaconazolstart. En [C]min > 0,7 mg/l anses for at være effektiv. |
På den 8. behandlingsdag (dvs. efter 7 dages behandling)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Monitorering af resterende plasmakoncentrationer [C]min
Tidsramme: Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
Ugentlig resterende plasmakoncentration af posaconazol
|
Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
|
Beskrivelse af omstændigheder, der fører til underdosering af posaconazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
En klinisk journal vil blive taget to gange om ugen under indlæggelse og derefter en gang om ugen for at beskrive kliniske symptomer, der fører til malabsorption: kvalme, opkastning, diarré, mucositis, colitis.
Symptomintensiteten vil blive vurderet i henhold til NCI CTCAE v5 klassifikationen
|
Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
|
Beskrivelse af omstændigheder, der fører til underdosering af posaconazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
Overholdelse af behandlingen vil blive overvåget dagligt under indlæggelse af paramedicinsk personale.
Vel hjemme vil tilslutning blive vurderet en gang om ugen af den patientansvarlige læge
|
Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
|
Beskrivelse af omstændigheder, der fører til underdosering af posaconazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
Al samtidig medicin bør registreres under hele posaconazolbehandlingen baseret på data fra patientens journal.
|
Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
|
Beskrivelse af årsagerne til at administrere posaconazol intravenøst (IV)
Tidsramme: Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
Den læge, der er ansvarlig for patienten, bør specificere årsagen(e) til IV administration af behandlingen
|
Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
|
Beskrivelse af situationer, der fører til initial ikke-administration eller tidlig seponering af posaconazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
Den læge, der har ansvaret for patienten, bør specificere den eller de situationer, der førte til manglende administration eller tidlig seponering af behandlingen.
|
Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
|
Beskrivelse af situationer, der fører til initial ikke-administration eller tidlig seponering af posaconazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
Beskrivelse af posaconazol-relaterede toksiciteter i henhold til NCI CTCAE v5 klassificering
|
Fra posaconazol baseline op til dag 100
|
|
Beskrivelse af forekommende invasive svampeinfektioner
Tidsramme: Fra posaconazols baseline op til 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen)
|
Beskrivelse af IFI-tilfælde i henhold til EORTC-klassifikation
|
Fra posaconazols baseline op til 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen)
|
|
Beskrivelse af patientens resultat: forekomst af engraftment
Tidsramme: Måned 1 efter transplantation
|
Engraftment vurderet på hæmatologisk rekonstitution (antal dage med aplasi med PNN <0,5 G/L og blodplader < 20, antal blodplade- og pakkede celletransfusioner)
|
Måned 1 efter transplantation
|
|
Beskrivelse af patientens resultat: samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller død
|
Overlevelse mellem dag 0 af transplantationen og dødsdato eller sidste opfølgning
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller død
|
|
Beskrivelse af patientens resultat: sygdomsfri overlevelse (DFS)
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der var inkluderet i undersøgelsen) eller dokumenteret tilbagefald eller død, hvad der kom først
|
Overlevelse mellem dag 0 af transplantation og dato for tilbagefald, død eller sidste opfølgning
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der var inkluderet i undersøgelsen) eller dokumenteret tilbagefald eller død, hvad der kom først
|
|
Beskrivelse af patientresultat: ikke-tilbagefaldsdødelighed (NRM)
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af studiet (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller dødsfald, alt efter hvad der kom først
|
Ethvert dødsfald, der ikke er relateret til tilbagefald eller sygdomsprogression
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af studiet (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller dødsfald, alt efter hvad der kom først
|
|
Beskrivelse af patientens udfald: forekomst af tilbagefald (IR)
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af studiet (afslutning af opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller ethvert dokumenteret sygdomsgentagelse, alt efter hvad der kom først
|
Ethvert dokumenteret sygdomstilbagefald
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af studiet (afslutning af opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller ethvert dokumenteret sygdomsgentagelse, alt efter hvad der kom først
|
|
Beskrivelse af patientresultat: kumulativ forekomst af akut GVHD
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen)
|
Akut GVH grad 2-4 ifølge Mount Sinai kriterier
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen)
|
|
Beskrivelse af patientresultat: kumulativ forekomst af kronisk GVHD
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen)
|
Omfattende kronisk GVH i henhold til NCI kriterier
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen)
|
|
Beskrivelse af patientens resultat: GVHD-fri tilbagefaldsfri overlevelse (GRFS)
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller død
|
Median tilbagefaldsfri overlevelse uden grad 3-4 akut GVHD eller kronisk GVHD, der kræver systemisk behandling
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation og/eller gennem afslutning af undersøgelsen (afslutning på opfølgning ved sidste besøg af den sidste patient, der er inkluderet i undersøgelsen) eller død
|
|
Grad 3 og 4 bivirkninger efter transplantation
Tidsramme: Op til dag 100 og 1 år efter transplantation
|
Post-transplantation grad 3 og 4 bivirkninger (datoer for forekomst) (NCI CTCAE version 5 kriterier)
|
Op til dag 100 og 1 år efter transplantation
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer
- Hæmatologiske sygdomme
- Hemiske og lymfatiske sygdomme
- Hæmatologiske neoplasmer
- Anti-infektionsmidler
- Antifungale midler
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Enzymhæmmere
- Steroidsyntesehæmmere
- Hormonantagonister
- Cytokrom P-450 enzymhæmmere
- Antiprotozoale midler
- Antiparasitære midler
- 14-alfa-demethylasehæmmere
- Trypanocidale midler
- Posaconazol
Andre undersøgelses-id-numre
- RC23_0186
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .