Studie av posakonazolprofylakse hos pasienter som får hematopoetisk stamcelle-allograft (Allo-HSC) med høy risiko for invasiv soppinfeksjon (IFI) (POSALLO)
Studie av posakonazolprofylakse hos pasienter som får hematopoetisk stamcelle-allograft (Allo-HSC) med høy risiko for invasiv soppinfeksjon (IFI): POSALLO-studie
Pasienter som får en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (allo-CSH) har høy risiko for infeksjon, spesielt av soppopprinnelse. Fram til 2018-anbefalingene fra den 6. europeiske konferansen om infeksjoner ved leukemi (ECIL6), var primær profylakse av invasive soppinfeksjoner (IFI), hos allograftpasienter, basert på administrering av flukonazol frem til D100. På grunn av endringer i transplantasjonspraksis (alternativ donortransplantasjon, sekvensiell transplantasjon, etc.) og endringer i mikrobiologisk økologi (økt forekomst av IFIer forårsaket av filamentøse bakterier som aspergillose og mykormykose), er flukonazolprofylakse nå noen ganger suboptimal. Det anbefales derfor at pasienter med høy risiko for å utvikle IFI bør gis azolmolekyler med aktivitet mot filamentøse midler som primær profylakse i løpet av de første 3 månedene etter transplantasjon.
Posakonazol er ofte underdosert (under den laveste effektive konsentrasjonen). Det synes derfor essensielt å gjennomføre en prospektiv studie med tett [C]min-dosering i den spesifikke situasjonen til allograftpasienter, en populasjon som ser ut til å ha risiko for underdosering i lys av initiale retrospektive analyseresultater.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Det finnes flere behandlinger basert på azolmolekyler: vorikonazol, posakonazol, isavukonazol... Til dags dato har ingen av disse behandlingene blitt godkjent for primær post-allograft profylakse. Posakonazol er indisert i tilfeller av graft-versus-host-sykdom (GVHD) (som krever systemisk kortikosteroidbehandling etter allo-CSH), og som primær profylakse under aplasi hos pasienter med akutt myeloblastisk leukemi/myelodysplasi (AML/MDS). Andre azolmolekyler er ikke godkjent for primær profylakse, og kan gi opphav til legemiddelinteraksjoner med visse behandlinger foreskrevet for allograftpasienter (f.eks. ciklosporin, letermovir).
Selv om anbefalinger for administrering av posakonazol som primær profylakse etter allo-CSH har vært på plass i 4 år, er få studier tilgjengelige til dags dato. Hematologisk avdeling for voksne ved Nantes universitetssykehus gjennomførte en retrospektiv studie av 70 allograftpasienter med høy risiko for IFI mellom 04/2020 og 12/2021. Posakonazolbehandling ble administrert fra D0 (eller dagen etter 2. dose av post-transplantasjon cyklofosfamid) til D100. Behandlingen ble generelt godt tolerert, med seponering på grunn av mulig behandlingstoksisitet i 12,6 % av tilfellene, hovedsakelig av leveropprinnelse (n=7). Posakonazol ble gjenopptatt i 2 tilfeller uten tilbakefall av toksisitet. Hos 84,2 % av pasientene ble ingen IFI observert. En av begrensningene i denne studien var det lave antallet bestemmelser av gjenværende posakonazolkonsentrasjon ([C]min). Faktisk ble [C]min utført hos bare 59 pasienter/70, med en median forsinkelse på 9 dager. I 43 % av tilfellene var [C]min utilstrekkelig (< 0,5 mg/L), noe som er signifikant lavere enn [C]min oppnådd hos pasienter med AML/MDS som gjennomgikk induksjon ([C]min< 0,5 mg/L : 5 % av pasientene). Det synes derfor essensielt å gjennomføre en prospektiv studie med tett [C]min-måling i den spesifikke situasjonen til allograftpasienter, en populasjon som ser ut til å være i fare for underdosering i lys av de første retrospektive resultatene av analyser.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Telefonnummer: +33 02 40 08 32 71
- E-post: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
Studiesteder
-
-
France
-
Nantes, France, Frankrike, 44000
- Rekruttering
- CHU Nantes
-
Ta kontakt med:
- Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Telefonnummer: +33 02 40 08 32 71
- E-post: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasient ≥ 18 år. Det er ingen maksimal alder for inkludering
Allo-CSH-transplantasjon for hematologisk malignitet eller godartet hemopati av enhver type med ett eller flere høyrisiko-IFI-kriterier:
- alternativ donor (haploidentisk intra-familiedonor, mismatch fildonor, placentablod)
- sekvensiell kondisjonering for sykdom som ikke var i remisjon på tidspunktet for transplantasjon
- bruk av post-transplantasjon cyklofosfamid (PTCY) for GVH-profylakse
- pasient som tidligere har fått en HSC allograft
- Skriftlig informert samtykke før protokollinitiering
- ECOG <=2
- Kvinne i fertil alder med negativ graviditetstest og på svært effektiv prevensjon under behandling og i 12 måneder etter seponering av posakonazol
- Menn i fertil alder med effektiv prevensjon under behandling og i 6 måneder etter seponering av posakonazol.
- Hepatitt B, C og HIV-serologier negative.
- Trygdetilknytning
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med en historie med IFI, enten de er aktive eller forsvunnet på tidspunktet for allografting
- Pasient med kjent intoleranse overfor posakonazol
- Pasienter med samtidig behandling FORBUDER assosiasjon med posakonazol: ergotalkaloider, CYP3A4-substrater (terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin eller kinidin), HMG-CoA-reduktasehemmere (simvastatin, lovastatiner eller VIDAL-behandlinger med andre kontraindikasjoner)
- pasienter med medfødt eller ervervet QTc-forlengelse (QTc >470ms)
- Hjerte: systolisk ejeksjonsfraksjon < 50 % ved transthorax ultralyd eller isotopisk metode (isotop gamma-angiografi)
- Respiratorisk: DLCOc <40 % av teoretisk på EFR
- Nyre: kreatininclearance < 50 ml/min (vurdert ved hjelp av MDRD-metoden)
- Lever: transaminaser større enn 5 ganger normal eller bilirubin større enn 2 ganger normal
- Gravide eller ammende kvinner,
- Kvinner eller menn i fertil alder uten effektiv prevensjon
- Alvorlige, ukontrollerte samtidige infeksjoner
- Vaksinasjon mot gul feber i løpet av det siste året
- Pasient beskyttet av loven (vergemål, kuratorskap, beskyttelse av rettferdighet)
- Psykologiske, familiemessige, sosiologiske eller geografiske forhold som kan hindre overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen
- Pasient som ikke snakker eller forstår fransk
- Deltakelse i enhver annen terapeutisk studie med en eksklusjonsperiode som fortsatt er gjeldende på tidspunktet for inkludering eller planlagt deltakelse i en annen terapeutisk studie mens du tar posakonazol
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Posakonazol
|
Per Os, på dag 0 av allo-CSH dersom pasientens tilstand tillater det, eller etter siste dose immunsuppressor (post-transplantasjon cyklofosfamid) (dag+5 eller dag+6 avhengig av protokoll). På den første behandlingsdag: 300 mg om morgenen (= 3 x 100 mg tabletter) og 300 mg om kvelden (= 3 x 100 mg tabletter), deretter fra dag 2 av behandlingen: 300 mg per dag (= 3 x 100 mg tabletter) i en enkelt dose |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effektiv restkonsentrasjon av posakonazol
Tidsramme: På 8. behandlingsdag (dvs. etter 7 dagers behandling)
|
Hovedmålet er å studere, i den tidlige fasen etter allo-CSH, prosentandelen av pasienter som har en effektiv restkonsentrasjon av posakonazol. Det primære endepunktet er plasma gjenværende posakonazolkonsentrasjon ([C]min), målt på dag 8 av posakonazolstart. En [C]min > 0,7 mg/l anses som effektiv. |
På 8. behandlingsdag (dvs. etter 7 dagers behandling)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overvåking av gjenværende plasmakonsentrasjoner [C]min
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
Ukentlig restplasmakonsentrasjon av posakonazol
|
Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
|
Beskrivelse av omstendigheter som fører til underdosering av posakonazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
En klinisk journal vil bli tatt to ganger i uken under sykehusinnleggelse og deretter en gang i uken for å beskrive kliniske symptomer som fører til malabsorpsjon: kvalme, oppkast, diaré, mukositt, kolitt.
Symptomintensiteten vil bli vurdert i henhold til NCI CTCAE v5-klassifiseringen
|
Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
|
Beskrivelse av omstendigheter som fører til underdosering av posakonazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
Etterlevelse av behandling vil bli overvåket daglig under sykehusinnleggelse av paramedisinsk personale.
Vel hjemme vil etterlevelsen vurderes en gang i uken av pasientansvarlig lege
|
Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
|
Beskrivelse av omstendigheter som fører til underdosering av posakonazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
Alle samtidige medisiner bør registreres gjennom hele posakonazolbehandlingen, basert på data fra pasientens journal
|
Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
|
Beskrivelse av årsakene til å administrere posakonazol intravenøst (IV)
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
Pasientansvarlig lege bør spesifisere årsaken(e) til IV-administrasjon av behandlingen
|
Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
|
Beskrivelse av situasjoner som fører til initial ikke-administrasjon eller tidlig seponering av posakonazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
Pasientansvarlig lege bør spesifisere situasjonen(e) som førte til manglende administrasjon eller tidlig seponering av behandlingen.
|
Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
|
Beskrivelse av situasjoner som fører til initial ikke-administrasjon eller tidlig seponering av posakonazol
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
Beskrivelse av posakonazol-relaterte toksisiteter i henhold til NCI CTCAE v5 klassifisering
|
Fra posaconazol baseline opp til dag 100
|
|
Beskrivelse av forekommende invasive soppinfeksjoner
Tidsramme: Fra posaconazol baseline opp til 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien)
|
Beskrivelse av IFI-tilfeller i henhold til EORTC-klassifisering
|
Fra posaconazol baseline opp til 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien)
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: forekomst av engraftment
Tidsramme: Måned 1 etter transplantasjon
|
Engraftment vurdert på hematologisk rekonstitusjon (antall dager med aplasi med PNN <0,5 G/L og blodplater < 20, antall blodplater og pakkede celletransfusjoner)
|
Måned 1 etter transplantasjon
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: total overlevelse (OS)
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller død
|
Overlevelse mellom dag 0 av transplantasjon og dødsdato eller siste oppfølging
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller død
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: sykdomsfri overlevelse (DFS)
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien) eller dokumentert tilbakefall eller død hva som kom først
|
Overlevelse mellom dag 0 av transplantasjon og dato for tilbakefall, død eller siste oppfølging
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien) eller dokumentert tilbakefall eller død hva som kom først
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: ikke-tilbakefallsdødelighet (NRM)
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller død, avhengig av hva som kom først
|
Ethvert dødsfall som ikke er relatert til tilbakefall eller sykdomsprogresjon
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller død, avhengig av hva som kom først
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: forekomst av tilbakefall (IR)
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller dokumentert tilbakefall av sykdommen, avhengig av hva som kom først
|
Eventuelt dokumentert tilbakefall av sykdom
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller dokumentert tilbakefall av sykdommen, avhengig av hva som kom først
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: kumulativ forekomst av akutt GVHD
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien)
|
Akutt GVH grad 2-4 i henhold til Mount Sinai kriterier
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien)
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: kumulativ forekomst av kronisk GVHD
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien)
|
Omfattende kronisk GVH i henhold til NCI-kriterier
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til den siste pasienten inkludert i studien)
|
|
Beskrivelse av pasientutfall: GVHD-fri tilbakefallsfri overlevelse (GRFS)
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller død
|
Median tilbakefallsfri overlevelse uten grad 3-4 akutt GVHD eller kronisk GVHD som krever systemisk behandling
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon og/eller gjennom fullføring av studien (slutt på oppfølging ved siste besøk til siste pasient inkludert i studien) eller død
|
|
Grad 3 og 4 bivirkninger etter transplantasjon
Tidsramme: Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon
|
Post-transplantasjon grad 3 og 4 bivirkninger (dato for forekomst) (NCI CTCAE versjon 5 kriterier)
|
Opp til dag 100 og 1 år etter transplantasjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer etter nettsted
- Neoplasmer
- Hematologiske sykdommer
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Hematologiske neoplasmer
- Anti-infeksjonsmidler
- Antifungale midler
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Enzymhemmere
- Steroidesyntesehemmere
- Hormonantagonister
- Cytokrom P-450 enzymhemmere
- Antiprotozoale midler
- Antiparasittiske midler
- 14-alfa-demetylasehemmere
- Trypanocidale midler
- posaconazol
Andre studie-ID-numre
- RC23_0186
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .