Estudo de profilaxia com posaconazol em pacientes que recebem aloenxerto de células-tronco hematopoéticas (Allo-HSC) com alto risco de infecção fúngica invasiva (IFI) (POSALLO)
Estudo de profilaxia com posaconazol em pacientes que recebem aloenxerto de células-tronco hematopoéticas (Allo-HSC) com alto risco de infecção fúngica invasiva (IFI): Estudo POSALLO
Pacientes que recebem transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (alo-CSH) apresentam alto risco de infecção, principalmente de origem fúngica. Até às recomendações de 2018 da 6ª Conferência Europeia sobre Infecções em Leucemia (ECIL6), a profilaxia primária de infecções fúngicas invasivas (IFI), em pacientes com aloenxerto, baseava-se na administração de fluconazol até D100. Devido a mudanças nas práticas de transplante (transplante de doador alternativo, transplante sequencial, etc.) e mudanças na ecologia microbiológica (aumento da incidência de IFIs causadas por germes filamentosos, como aspergilose e micose), a profilaxia com fluconazol é agora, por vezes, subótima. Recomenda-se, portanto, que os pacientes com alto risco de desenvolver IFIs recebam moléculas de azol com atividade contra agentes filamentosos como profilaxia primária durante os primeiros 3 meses após o transplante.
O posaconazol é frequentemente subdosado (abaixo da concentração mínima eficaz). Portanto, parece essencial realizar um estudo prospectivo com dosagem próxima de [C]min na situação específica de pacientes com aloenxerto, uma população que parece estar em risco de subdosagem à luz dos resultados da análise retrospectiva inicial.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Existem vários tratamentos baseados em moléculas azólicas: voriconazol, posaconazol, isavuconazol... Até o momento, nenhum desses tratamentos foi aprovado para profilaxia primária pós-aloenxerto. Posaconazol é indicado em casos de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) (que requer corticoterapia sistêmica após alo-CSH) e como profilaxia primária durante aplasia em pacientes com leucemia mieloblástica aguda/mielodisplasia (LMA/SMD). Outras moléculas de azol não estão aprovadas para profilaxia primária e podem dar origem a interações medicamentosas com certos tratamentos prescritos para pacientes com aloenxerto (por exemplo, ciclosporina, letermovir).
Embora as recomendações para a administração de posaconazol como profilaxia primária pós-alo-CSH estejam em vigor há 4 anos, poucos estudos estão disponíveis até o momento. O departamento de hematologia de adultos do Hospital Universitário de Nantes conduziu um estudo retrospectivo de 70 pacientes com aloenxerto com alto risco de IFI entre 04/2020 e 12/2021. O tratamento com posaconazol foi administrado do D0 (ou no dia seguinte à 2ª dose de ciclofosfamida pós-transplante) ao D100. O tratamento foi geralmente bem tolerado, com interrupção devido a possível toxicidade do tratamento em 12,6% dos casos, principalmente de origem hepática (n=7). O posaconazol foi retomado em 2 casos sem recorrência da toxicidade. Em 84,2% dos pacientes não foi observada IFI. Uma das limitações deste estudo foi o baixo número de determinações da concentração residual de posaconazol ([C]min). Na verdade, a [C]min foi realizada em apenas 59 pacientes/70, com um atraso médio de 9 dias. Em 43% dos casos, a [C]min foi insuficiente (< 0,5 mg/L), o que é significativamente menor que a [C]min obtida em pacientes com LMA/SMD submetidos à indução ([C]min< 0,5 mg/L : 5% dos pacientes). Parece, portanto, essencial realizar um estudo prospectivo com medição próxima de [C]min na situação específica de pacientes com aloenxerto, uma população que parece estar em risco de subdosagem à luz dos resultados retrospectivos iniciais das análises.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Número de telefone: +33 02 40 08 32 71
- E-mail: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
Locais de estudo
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France
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Nantes, France, França, 44000
- Recrutamento
- CHU Nantes
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Contato:
- Amandine LE BOURGEOIS, MD
- Número de telefone: +33 02 40 08 32 71
- E-mail: amandine.lebourgeois@chu-nantes.fr
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente ≥ 18 anos de idade. Não há idade máxima para inclusão
Transplante Allo-CSH para malignidade hematológica ou hemopatia benigna de qualquer tipo com um ou mais critérios IFI de alto risco:
- doador alternativo (doador intrafamiliar haploidêntico, doador de arquivo incompatível, sangue placentário)
- condicionamento sequencial para doença que não está em remissão no momento do transplante
- uso de ciclofosfamida pós-transplante (PTCY) para profilaxia de GVH
- paciente que já recebeu um aloenxerto HSC
- Consentimento informado por escrito antes do início do protocolo
- ECOG <=2
- Mulher em idade fértil com teste de gravidez negativo e com contracepção altamente eficaz durante o tratamento e durante 12 meses após a descontinuação de posaconazol
- Homens em idade fértil com contracepção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após a interrupção do posaconazol.
- Sorologias para hepatite B, C e HIV negativas.
- Filiação à segurança social
Critério de exclusão:
- Pacientes com história de IFI, ativa ou resolvida no momento do aloenxerto
- Paciente com intolerância conhecida ao posaconazol
- Pacientes com tratamentos concomitantes PROIBINDO a associação com posaconazol: alcalóides do ergot, substratos do CYP3A4 (terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina), inibidores da HMG-CoA redutase (sinvastatina, lovastatina e atorvastatina) ou qualquer outro tratamento contraindicado listado no VIDAL
- pacientes com prolongamento QTc congênito ou adquirido (QTc >470ms)
- Cardíaco: fração de ejeção sistólica < 50% por ultrassonografia transtorácica ou método isotópico (gama-angiografia isotópica)
- Respiratório: DLCOc <40% do teórico na EFR
- Renal: depuração de creatinina < 50 ml/min (avaliada pelo método MDRD)
- Hepática: transaminases maiores que 5 vezes o normal ou bilirrubina maior que 2 vezes o normal
- Mulheres grávidas ou amamentando,
- Mulheres ou homens em idade fértil sem contracepção eficaz
- Infecções concomitantes graves e não controladas
- Vacinação contra febre amarela no último ano
- Paciente protegido por lei (tutela, curadoria, salvaguarda da justiça)
- Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
- Paciente que não fala nem entende francês
- Participação em qualquer outro estudo terapêutico com período de exclusão ainda em vigor no momento da inclusão ou participação planejada em outro estudo terapêutico enquanto estiver tomando posaconazol
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Posaconazol
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Por Os, no Dia 0 do alo-CSH se a condição do paciente permitir, ou após a última dose de imunossupressor (ciclofosfamida pós-transplante) (Dia+5 ou Dia+6 dependendo dos protocolos). No primeiro dia de tratamento: 300 mg de manhã (= 3 x comprimidos de 100 mg) e 300 mg à noite (= 3 x comprimidos de 100 mg), depois a partir do dia 2 de tratamento: 300 mg por dia (= 3 x comprimidos de 100 mg) em dose única |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração residual eficaz de posaconazol
Prazo: No 8º dia de tratamento (ou seja, após 7 dias de tratamento)
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O objetivo principal é estudar, na fase inicial após alo-CSH, a porcentagem de pacientes que apresentam concentração residual efetiva de posaconazol. O endpoint primário é a concentração plasmática residual de posaconazol ([C]min), medida no dia 8 do início do posaconazol. Uma [C]min > 0,7 mg/l é considerada eficaz. |
No 8º dia de tratamento (ou seja, após 7 dias de tratamento)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Monitoramento das concentrações plasmáticas residuais [C]min
Prazo: Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Concentrações plasmáticas residuais semanais de posaconazol
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Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição das circunstâncias que levaram à subdosagem de posaconazol
Prazo: Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Um registro clínico será feito duas vezes por semana durante a internação e depois uma vez por semana para descrever os sintomas clínicos que levam à má absorção: náuseas, vômitos, diarreia, mucosite, colite.
A intensidade dos sintomas será avaliada de acordo com a classificação NCI CTCAE v5
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Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição das circunstâncias que levaram à subdosagem de posaconazol
Prazo: Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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A adesão ao tratamento será monitorada diariamente durante a internação pela equipe paramédica.
Uma vez em casa, a adesão será avaliada uma vez por semana pelo médico responsável pelo paciente
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Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição das circunstâncias que levaram à subdosagem de posaconazol
Prazo: Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Todas as co-medicações devem ser registradas ao longo do tratamento com posaconazol, com base nos dados do prontuário médico do paciente
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Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição dos motivos da administração de posaconazol por via intravenosa (IV)
Prazo: Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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O médico responsável pelo paciente deve especificar o(s) motivo(s) para a administração intravenosa do tratamento
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Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição de situações que levam à não administração inicial ou à descontinuação precoce de posaconazol
Prazo: Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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O médico responsável pelo paciente deve especificar a(s) situação(ões) que levaram à não administração ou à descontinuação precoce do tratamento.
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Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição de situações que levam à não administração inicial ou à descontinuação precoce de posaconazol
Prazo: Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição das toxicidades relacionadas ao posaconazol de acordo com a classificação NCI CTCAE v5
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Da linha de base do posaconazol até o dia 100
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Descrição das infecções fúngicas invasivas que ocorrem
Prazo: Desde o início do posaconazol até 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo)
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Descrição dos casos de IFI segundo classificação da EORTC
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Desde o início do posaconazol até 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo)
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Descrição do resultado do paciente: incidência de enxerto
Prazo: Mês 1 pós-transplante
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Enxerto avaliado na reconstituição hematológica (número de dias de aplasia com PNN <0,5 G/L e plaquetas < 20, número de transfusões de plaquetas e concentrado de células)
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Mês 1 pós-transplante
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Descrição do resultado do paciente: sobrevida global (SG)
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou óbito
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Sobrevivência entre o dia 0 do transplante e a data do óbito ou último acompanhamento
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou óbito
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Descrição do resultado do paciente: sobrevida livre de doença (SLD)
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou recaída ou morte documentada, o que ocorrer primeiro
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Sobrevivência entre o dia 0 do transplante e a data da recidiva, morte ou último acompanhamento
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou recaída ou morte documentada, o que ocorrer primeiro
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Descrição do resultado do paciente: mortalidade sem recidiva (NRM)
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou óbito, o que ocorrer primeiro
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Qualquer morte não relacionada à recaída ou progressão da doença
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou óbito, o que ocorrer primeiro
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Descrição do resultado do paciente: incidência de recidiva (RI)
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou qualquer recorrência documentada da doença, o que ocorrer primeiro
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Qualquer recorrência documentada da doença
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou qualquer recorrência documentada da doença, o que ocorrer primeiro
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Descrição do resultado do paciente: incidência cumulativa de DECH aguda
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última visita do último paciente incluído no estudo)
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GVH aguda grau 2-4 de acordo com os critérios do Monte Sinai
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última visita do último paciente incluído no estudo)
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Descrição do resultado do paciente: incidência cumulativa de DECH crônica
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última visita do último paciente incluído no estudo)
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GVH crônica extensa de acordo com os critérios do NCI
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última visita do último paciente incluído no estudo)
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Descrição do resultado do paciente: sobrevida livre de recidiva (GRFS) livre de GVHD
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou óbito
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Sobrevida livre de recidiva mediana sem DECH aguda de grau 3-4 ou DECH crônica que requer tratamento sistêmico
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante e/ou até a conclusão do estudo (fim do acompanhamento na última consulta do último paciente incluído no estudo) ou óbito
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Eventos adversos pós-transplante de grau 3 e 4
Prazo: Até o dia 100 e 1 ano após o transplante
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Eventos adversos de grau 3 e 4 pós-transplante (datas de ocorrência) (critérios NCI CTCAE versão 5)
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Até o dia 100 e 1 ano após o transplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Hematológicas
- Doenças hemic e linfáticas
- Neoplasias Hematológicas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antifúngicos
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Hormônios, substitutos hormonais e antagonistas hormonais
- Inibidores Enzimáticos
- Inibidores da síntese de esteróides
- Antagonistas hormonais
- Inibidores da enzima citocromo P-450
- Agentes Antiprotozoários
- Agentes Antiparasitários
- Inibidores da 14-alfa Desmetilase
- Agentes Tripanocidas
- posaconazol
Outros números de identificação do estudo
- RC23_0186
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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