Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti CB03-154 u dospělých pacientů s fokální epilepsií

Kritéria zahrnutí:

1. Schopnost subjektů nebo jejich oprávněného zástupce být plně informováni o povaze a rizicích studie a dát informovaný souhlas písemně před vstupem do studie.
2. Muži a ženy ve věku 18 až 70 let včetně.
3. 18,0 kg/m2 ≤BMI ≤ 34,0 kg/m2.
4. Diagnóza (≥2 roky) fokální epilepsie podle klasifikace epilepsie Mezinárodní ligy proti epilepsii [ILAE] (2017).
5. K dispozici jsou předchozí neurozobrazení za posledních 5 let a dokumentace k vyloučení progresivních strukturálních abnormalit centrálního nervového systému v době diagnózy epilepsie.
6. Léčba stabilní dávkou 1 až 3 přípustných současných AED po dobu alespoň jednoho měsíce před screeningem, během základní linie a po celou dobu trvání DBP.
7. Před screeningem a během základního období musí mít subjekty alespoň 6 fokálních záchvatů bez status epilepticus, s fokálním až bilaterálním tonicko-klonickým nebo bez něj.

8. Pokud je žena, musí být:

   • Postmenopauzální, definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců a potvrzená hormonem stimulujícím krevní folikuly (FSH) při screeningu, NEBO
   • Chirurgicky sterilní s dokumentovanou hysterektomií, parciální hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální tubární ligací alespoň 6 měsíců před screeningem, NEBO
   • Jsou-li ve fertilním věku, musí heterosexuálně aktivní ženy s mužskými partnery používat přijatelnou a vysoce účinnou metodu antikoncepce alespoň jeden menstruační cyklus před prvním podáním hodnoceného léku a pokračovat alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pokud je žena abstinující, musí souhlasit s použitím přijatelné a vysoce účinné formy antikoncepce, jak je uvedeno výše, jakmile se během studie stane heterosexuálně aktivní.
9. Pokud je žena ve fertilním věku, musí mít negativní výsledek těhotenského testu na Screeningu a Check-in.
10. Pokud muž, pokud je heterosexuálně sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku a neprodělal vasektomii, musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce, kterou zkoušející považuje za vhodnou, a nesmí darovat sperma během studie a po dobu 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
11. Schopný vést přesné deníky záchvatů.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt zdokumentoval předchozí EEG indikující jiné vzorce epilepsie kromě fokální epilepsie před podáním dávky studovaného léku.
2. Subjekt má záchvaty sekundární k užívání drog nebo alkoholu, probíhající infekci, metabolická onemocnění nebo progresivní onemocnění nebo léze centrálního nervového systému podle hodnocení zkoušejícího.
3. Subjekt má v anamnéze pseudozáchvaty, konverzní poruchy nebo jiné neepileptické záchvatové stavy nebo jiné neepileptické iktální příhody, které by mohly být zaměněny se záchvaty podle uvážení zkoušejícího a/nebo důkazem EEG.
4. Subjekt má přítomnost nebo předchozí anamnézu Lennox-Gastautova syndromu, nějakého jiného souvisejícího syndromu nebo známky jak fokální, tak generalizované epilepsie na základě rozhodnutí výzkumníka.
5. Subjekt měl v anamnéze status epilepticus během 6 měsíců před screeningem.
6. Subjekt má pouze nespočetně se opakující záchvaty vyskytující se během 6 měsíců před screeningem.
7. Subjekt má v anamnéze neurochirurgii pro záchvaty < 1 rok před zařazením nebo radiochirurgii < 2 roky před zařazením. Subjekty mají implantaci a aktivaci stimulace vagusového nervu (VNS), hluboké mozkové stimulace (DBS) nebo jiné neurostimulace pro léčbu epilepsie < 1 rok před zařazením nebo se stimulačními parametry, které byly stabilní po dobu < 3 měsíců před zařazením, nebo s předpokládanou zbývající životností baterie kratší než zkušební doba.

8. Subjekt má některý z následujících nálezů bude vyloučen:

   • anamnéza nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné synkopy;
   • Přítomnost syndromu dlouhého QT v anamnéze; QTcF > 450 ms před první dávkou studovaného léku; rodinná anamnéza syndromů dlouhého QT intervalu nebo náhlé smrti neznámé příčiny;
   • Blokády raménka nebo atrioventrikulární nebo jiné abnormality vedení, které jsou klinicky významné podle zkoušejícího a/nebo s PR intervalem ≥220 ms nebo HR < 50 bpm v klidu na EKG nebo vitálních funkcích, před první dávkou studovaného léku;
   • anamnéza žilní trombózy nebo anamnéza nebo přítomnost zdravotních stavů naznačujících nevyřešená vysoká rizika trombofilie nebo hyperkoagulability, včetně, ale bez omezení, deficitu proteinu C, deficitu proteinu S, deficitu antitrombinu, antifosfolipidového syndromu, Budd-Chiariho syndromu, myeloproliferativního novotvaru včetně chronické myeloidní leukémie (CML), polycythemia vera (PV), esenciální trombocytémie (ET) a primární myelofibróza (PMF), autoimunitní onemocnění (zejména systémový lupus erythematodes (SLE) nebo antifosfolipidový syndrom nebo vaskulitida), nefrotický syndrom, paroxysmální noční hemoglobinurie, nevyléčená malignita , nezastavitelná perorální nebo injekční antikoncepce nebo hormonální substituční terapie, poporodní období do 2 měsíců nebo jiné zdravotní stavy podle úsudku zkoušejícího a lékaře;
   • Venózní ultrazvuková vyšetření na bilaterálních dolních krajních indikujících DVT;
   • > 2,0 horní hranice normy (ULN) krevního D-dimeru nebo >1,5 horní hranice normy (ULN) kteréhokoli z následujících: alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP), gama -glutamyltranspeptidáza (GGT), amyláza (AMY) před první dávkou studovaného léku. Pokud má subjekt >ULN výše uvedených laboratorních testů, které nesplňují vylučovací limit při screeningu, zopakujte testy, je-li to možné, před podáním dávky, abyste se ujistili, že nedochází k dalšímu pokračujícímu klinicky významnému nárůstu podle úsudku zkoušejícího a/nebo lékaře;
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) při screeningu je <60 ml/min a vypočtený výsledek u ženy je ×0,85.
9. Subjekt má jakékoli klinicky významné abnormality při fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, laboratorních testech nebo EKG před první dávkou studovaného léku, které by mohly ohrozit nebo by mohly ohrozit bezpečnost nebo schopnost subjektu účastnit se této studie, jak se domnívá zkoušející a lékař. .
10. Subjekt má v anamnéze nebo přítomnosti významného lékařského nebo chirurgického onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, srdečního, jaterního, renálního, respiračního, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického, hematologického, psychiatrického onemocnění nebo v anamnéze rakoviny během posledních 2 let, přičemž s výjimkou vhodně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu nebo jakéhokoli stavu, který by mohl ohrozit nebo by mohl ohrozit bezpečnost nebo schopnost subjektu účastnit se této studie podle názoru zkoušejícího a/nebo lékařského monitoru při zápisu.
11. Subjekt s aktivní infekcí patogenem nebo nosičem, včetně, ale bez omezení, pozitivního testování při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo syfilis.
12. Subjekt trpí schizofrenií a jinými psychotickými poruchami nebo má aktivní sebevražedný plán/záměr v posledních 6 měsících, což je indikováno kladnou odpovědí („Ano“) buď na otázku 4, nebo na otázku 5 stupnice Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) při screeningu nebo v anamnéze pokusu o sebevraždu (včetně aktivního pokusu, přerušeného pokusu nebo přerušeného pokusu) během 2 let před zařazením do studie nebo více než 1 celoživotního pokusu o sebevraždu.
13. Subjekt někdy užíval vigabatrin bez jakýchkoliv abnormalit zorného pole souvisejících s vigabatrinem potvrzených vyšetřením během posledních 6 měsíců při screeningu (současné užívání vigabatrinu není povoleno).
14. Pokud bude felbamát souběžnou AED během studie, subjekt musí být na felbamátu alespoň 2 roky a se stabilní dávkou alespoň 2 měsíce před screeningem a bez plánovaných změn dávky během studie. Subjekt nesmí mít v anamnéze počet bílých krvinek (WBC) nižší než 3000/μl (3,00 * 109/l), počet krevních destiček nižší než 75 000/mm3 (75*109/l), jaterní funkční testy vyšší než 1,5násobek ULN nebo jiné indikace dysfunkce jater nebo kostní dřeně při podávání felbamátu. Pokud byl felbamát někdy dříve užíván, musí být vysazen alespoň 2 měsíce před screeningem.
15. Subjekt užíval jiné (bez AED) na předpis, bez předpisu, dietní (např. grapefruit nebo mučenka) nebo rostlinné produkty, které jsou silnými induktory nebo silnými nebo středně silnými inhibitory cesty CYP3A4 po dobu 2 týdnů před výchozí hodnotou.
16. Subjekt obdržel hodnocený léčivý přípravek během 3 měsíců nebo během 10 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) nebo IMP monoklonálních protilátek, cytokinů, růstových faktorů, rozpustných receptorů, jiných rekombinantních produktů nebo fúzních proteinů během 6 měsíců před první dávka studovaného léku.
17. Je známo, že subjekt je alergický nebo přecitlivělý na kteroukoli z pomocných látek tabletové formulace CB03-154.
18. Subjekt měl vícečetné lékové alergie nebo závažnou lékovou reakci na AED(a), včetně dermatologických, hematologických nebo orgánově toxických reakcí.
19. Subjekt měl v anamnéze indikované zneužívání alkoholu nebo zneužívání drog na základě rozhodnutí zkoušejícího během 6 měsíců před screeningem. Subjekt byl pozitivně testován na zneužívání návykových látek při screeningu nebo kontrole.
20. Žena, která je těhotná nebo je v poporodním období do 2 měsíců nebo kojí.