Un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del CB03-154 en pacientes adultos con epilepsia focal

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de los sujetos o su representante autorizado de estar completamente informados sobre la naturaleza y los riesgos del estudio y dar su consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio.
2. Hombres y mujeres de 18 a 70 años, inclusive.
3. 18,0 kg/m2 ≤IMC ≤ 34,0 kg/m2.
4. Diagnóstico (≥2 años) de epilepsia focal según la Clasificación de Epilepsia de la Liga Internacional Contra la Epilepsia [ILAE] (2017).
5. Se dispone de neuroimagen previa en los últimos 5 años y documentación para descartar anomalías estructurales progresivas del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico de epilepsia.
6. Tratamiento con una dosis estable de 1 a 3 FAE actuales permitidas durante al menos un mes antes de la selección, durante el inicio y durante la duración del PAD.
7. Antes de la selección y durante el período inicial, los sujetos deben tener al menos 6 convulsiones focales sin estado epiléptico, con o sin tónico-clónico focal a bilateral.

8. Si es mujer, debe ser:

   • Posmenopáusica, definida como amenorrea durante al menos 12 meses y confirmada por la hormona estimulante del folículo sanguíneo (FSH) en la selección, O
   • Quirúrgicamente estéril con histerectomía documentada, histerectomía parcial, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral al menos 6 meses antes de la selección, O
   • Si están en edad fértil, las mujeres heterosexualmente activas con parejas masculinas deben utilizar un método anticonceptivo aceptable y altamente eficaz al menos un ciclo menstrual antes de la primera administración del fármaco del estudio y continuar hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer se abstiene, debe aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable y altamente eficaz como el anterior una vez que se vuelva heterosexualmente activa durante el estudio.
9. Si es una mujer en edad fértil, debe tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en el examen y el check-in.
10. Si un hombre, si es heterosexual sexualmente activo con una pareja femenina en edad fértil y no se ha sometido a una vasectomía, debe aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y considerado apropiado por el investigador y no debe donar esperma durante el estudio y para 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Capaz de llevar diarios de convulsiones precisos.

Criterios de exclusión:

1. Al sujeto se le han documentado EEG previos que indican otros patrones de epilepsia además de la epilepsia focal antes de dosificar el fármaco del estudio.
2. El sujeto tiene convulsiones secundarias al consumo de drogas o alcohol, infección en curso, enfermedades metabólicas o enfermedades o lesiones progresivas del sistema nervioso central según las evaluaciones del investigador.
3. El sujeto tiene antecedentes de pseudoconvulsiones, trastornos de conversión u otras afecciones convulsivas no epilépticas, u otros eventos ictales no epilépticos que podrían confundirse con convulsiones a discreción del investigador y/o evidencia de EEG.
4. El sujeto tiene presencia o antecedentes de síndrome de Lennox-Gastaut, algún otro síndrome relacionado o evidencia de epilepsia tanto focal como generalizada por decisión del investigador.
5. El sujeto tiene antecedentes de estado epiléptico dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
6. El sujeto solo tiene incontables convulsiones repetitivas que ocurren dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación.
7. El sujeto tiene antecedentes de neurocirugía para convulsiones <1 año antes de la inscripción, o radiocirugía <2 años antes de la inscripción. Los sujetos tienen la implantación y activación de estimulación del nervio vago (VNS), estimulación cerebral profunda (DBS) u otra neuroestimulación para el tratamiento de la epilepsia <1 año antes de la inscripción, o con parámetros de estimulación que se han mantenido estables durante <3 meses antes de la inscripción, o con una vida útil prevista de la batería izquierda más corta que la duración de la prueba.

8. Se excluirá al sujeto que presente cualquiera de los siguientes hallazgos:

   • Antecedentes o antecedentes familiares de síncope inexplicable;
   • Antecedentes de presencia de síndrome de QT largo; QTcF > 450 ms antes de la primera dosis del fármaco del estudio; antecedentes familiares de síndromes de QT largo o muerte súbita de causa desconocida;
   • Bloqueos de rama o auriculoventriculares u otras anomalías de la conducción que sean clínicamente significativas según el investigador y/o con un intervalo PR ≥220 ms, o FC <50 lpm en reposo en ECG o signos vitales, antes de la primera dosis del fármaco del estudio;
   • Antecedentes de trombosis venosa, o antecedentes o presencia de afecciones médicas que indiquen altos riesgos no resueltos de trombofilia o hipercoagulabilidad, incluidos, entre otros, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, deficiencia de antitrombina, síndrome antifosfolípido, síndrome de Budd-Chiari, neoplasia mieloproliferativa, incluida la crónica. leucemia mieloide (LMC), policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis primaria (PMF), enfermedades autoinmunes (especialmente lupus eritematoso sistémico (LES) o síndrome antifosfolípidos o vasculitis), síndrome nefrótico, hemoglobinuria paroxística nocturna, neoplasia maligna no curada. , estrógeno imparable que contiene anticoncepción oral o inyectable o terapia de reemplazo hormonal, período posparto dentro de los 2 meses u otras condiciones médicas a juicio del investigador y del monitor médico;
   • Exámenes de ultrasonido venoso en extremos inferiores bilaterales que indican TVP;
   • > 2,0 Límite superior normal (LSN) del dímero D en sangre, o >1,5 Límite superior normal (LSN) de cualquiera de los siguientes: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP), gamma -glutamil transpeptidasa (GGT), amilasa (AMY) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si el sujeto tiene >LSN de las pruebas de laboratorio anteriores que no cumplen con el límite de exclusión en la selección, repita las pruebas, si es posible, antes de la dosificación para garantizar que no haya más aumentos clínicamente relevantes en curso a juicio del investigador y/o del monitor médico;
   • La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en el momento de la selección es <60 ml/min y el resultado calculado en mujeres es ×0,85.
9. El sujeto tiene alguna anomalía clínicamente significativa en el examen físico, signos vitales, pruebas de laboratorio o ECG antes de la primera dosis del fármaco del estudio que podría poner en peligro o comprometer la seguridad del sujeto o su capacidad para participar en este estudio según lo consideren el investigador y el monitor médico. .
10. El sujeto tiene antecedentes o presencia de una afección médica o quirúrgica importante que incluye, entre otras, enfermedades cardíacas, hepáticas, renales, respiratorias, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, hematológicas, psiquiátricas o antecedentes de cáncer en los últimos 2 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o cualquier condición que pueda poner en peligro o comprometer la seguridad o la capacidad del sujeto para participar en este estudio en la opinión del investigador y/o el monitor médico en el momento de la inscripción.
11. Sujeto con infecciones por patógenos activos o portador, incluidas, entre otras, pruebas positivas en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o sífilis.
12. El sujeto tiene esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, o plan/intención de suicidio activo en los últimos 6 meses, como lo indica una respuesta positiva ("Sí") a la pregunta 4 o a la pregunta 5 de la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) en la selección, o antecedentes de intento de suicidio (incluido un intento activo, un intento interrumpido o un intento abortado) dentro de los 2 años anteriores a la inscripción, o más de 1 intento de suicidio en la vida.
13. El sujeto alguna vez usó vigabatrina sin anomalías del campo visual relacionadas con vigabatrina confirmadas mediante examen dentro de los últimos 6 meses en la selección (no se permite el uso concomitante de vigabatrina).
14. Si el felbamato será un FAE concomitante durante el estudio, el sujeto debe tomar felbamato durante al menos 2 años y con una dosis estable durante al menos 2 meses antes de la selección y sin cambios planificados de la dosis durante el estudio. El sujeto no debe tener antecedentes de recuento de glóbulos blancos (WBC) por debajo de 3000/μL (3,00 *109/L), plaquetas por debajo de 75.000/mm3 (75*109/L), pruebas de función hepática por encima de 1,5 veces el LSN u otras indicación de disfunción hepática o de la médula ósea mientras recibe felbamato. Si alguna vez se usó felbamato antes, se debe haber suspendido durante al menos 2 meses antes de la evaluación.
15. El sujeto ha tomado otros productos (sin FAE) recetados, de venta libre, dietéticos (p. ej., pomelo o maracuyá) o productos a base de hierbas que son inductores potentes o inhibidores fuertes o moderados de la vía CYP3A4 durante 2 semanas antes del inicio.
16. El sujeto ha recibido un medicamento en investigación dentro de los 3 meses o dentro de las 10 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo) o IMP de anticuerpos monoclonales, citoquinas, factores de crecimiento, receptores solubles, otros productos recombinantes o proteínas de fusión dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Se sabe que el sujeto es alérgico o hipersensible a cualquiera de los excipientes de la formulación en tableta CB03-154.
18. El sujeto ha tenido múltiples alergias a medicamentos o una reacción grave a un medicamento AED, incluidas reacciones dermatológicas, hematológicas o de toxicidad de órganos.
19. El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol o drogas indicado por decisión del investigador durante los 6 meses anteriores a la selección. El sujeto dio positivo por abuso de sustancias en el examen o en el check-in.
20. Sujeto femenino que se encuentre embarazada o en periodo posparto dentro de los 2 meses o amamantando.