Um estudo para avaliar segurança, tolerabilidade e eficácia de CB03-154 em pacientes adultos com epilepsia focal

Critérios de inclusão:

1. Capacidade dos sujeitos ou de seu representante autorizado de serem totalmente informados sobre a natureza e os riscos do estudo e de darem consentimento informado por escrito antes de entrar no estudo.
2. Homens e mulheres de 18 a 70 anos, inclusive.
3. 18,0 kg/m2 ≤IMC ≤ 34,0 kg/m2.
4. Diagnóstico (≥2 anos) de epilepsia focal de acordo com a Classificação de Epilepsia da Liga Internacional Contra a Epilepsia [ILAE] (2017).
5. Neuroimagem prévia nos últimos 5 anos e documentação estão disponíveis para descartar anormalidades estruturais progressivas do sistema nervoso central no momento do diagnóstico de epilepsia.
6. Tratamento com uma dose estável de 1 a 3 DEAs atuais permitidas por pelo menos um mês antes da triagem, durante o início do estudo e durante toda a duração da PAD.
7. Antes da triagem e durante o período inicial, os indivíduos devem ter pelo menos 6 crises focais sem estado de mal epiléptico, com ou sem focais a tônico-clônicos bilaterais.

8. Se for mulher, deve ser:

   • Pós-menopausa, definida como amenorreia por pelo menos 12 meses e confirmada pelo hormônio folículo estimulante sanguíneo (FSH) na triagem, OU
   • Cirurgicamente estéril com histerectomia documentada, histerectomia parcial, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária bilateral pelo menos 6 meses antes da triagem, OU
   • Se tiverem potencial para engravidar, mulheres heterossexuais ativas com parceiros do sexo masculino devem usar um método contraceptivo aceitável e altamente eficaz pelo menos um ciclo menstrual antes da primeira administração do medicamento do estudo e continuando até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher estiver abstinente, ela deve concordar em usar uma forma aceitável e altamente eficaz de controle de natalidade, como acima, uma vez que ela se torne heterossexualmente ativa durante o estudo.
9. Se for mulher com potencial para engravidar, deverá apresentar resultado negativo no teste de gravidez na Triagem e Check-in.
10. Se um homem, se for heterossexual sexualmente ativo com uma parceira com potencial para engravidar e não tiver feito vasectomia, deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz e considerado apropriado pelo Investigador e não deve doar esperma durante o estudo e para 3 meses após a última dose do medicamento em estudo.
11. Capaz de manter diários precisos de convulsões.

Critérios de exclusão:

1. O sujeito teve EEGs anteriores documentados indicando outros padrões de epilepsia além da epilepsia focal antes de dosar o medicamento do estudo.
2. O sujeito tem convulsões secundárias ao uso de drogas ou álcool, infecção contínua, doenças metabólicas ou doenças ou lesões progressivas do sistema nervoso central nas avaliações do investigador.
3. O sujeito tem histórico de pseudoconvulsões, distúrbios de conversão ou outras condições convulsivas não epilépticas, ou outros eventos ictais não epilépticos que podem ser confundidos com convulsões a critério do investigador e/ou evidência de EEG.
4. O sujeito tem presença ou história anterior de síndrome de Lennox-Gastaut, alguma outra síndrome relacionada ou evidência de epilepsia focal e generalizada nas decisões do investigador.
5. O sujeito tem histórico de estado de mal epiléptico nos 6 meses anteriores à triagem.
6. O sujeito tem apenas convulsões repetitivas incontáveis ​​​​ocorrendo nos 6 meses anteriores à triagem.
7. O sujeito tem histórico de neurocirurgia para convulsões <1 ano antes da inscrição, ou radiocirurgia <2 anos antes da inscrição. Os indivíduos tiveram implantação e ativação de estimulação do nervo vago (VNS), estimulação cerebral profunda (DBS) ou outra neuroestimulação para tratamento de epilepsia <1 ano antes da inscrição, ou com parâmetros de estimulação que permaneceram estáveis ​​por <3 meses antes da inscrição, ou com vida útil prevista da bateria inferior à duração do teste.

8. O sujeito que tiver qualquer uma das seguintes descobertas será excluído:

   • Uma história ou história familiar de síncope inexplicável;
   • História de presença de síndrome do QT longo; QTcF > 450 mseg antes da primeira dose do medicamento em estudo; história familiar de síndromes de QT longo ou morte súbita de causa desconhecida;
   • Bloqueios de ramo ou anormalidades de condução atrioventricular ou outras que sejam clinicamente significativas de acordo com o Investigador e/ou com intervalo PR ≥220ms, ou FC<50bpm em repouso em ECGs ou sinais vitais, antes da primeira dose do medicamento em estudo;
   • História de trombose venosa ou história ou presença de condições médicas que indiquem altos riscos não resolvidos de trombofilia ou hipercoagulabilidade, incluindo, entre outros, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, deficiência de antitrombina, síndrome antifosfolípide, síndrome de Budd-Chiari, neoplasia mieloproliferativa, incluindo crônica leucemia mieloide (LMC), policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET) e mielofibrose primária (PMF), doenças autoimunes (especialmente lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou síndrome antifosfolípide ou vasculite), síndrome nefrótica, hemoglobinúria paroxística noturna, malignidade não curada , estrogênio imparável contendo contracepção oral ou injetável ou terapia de reposição hormonal, período pós-parto dentro de 2 meses ou outras condições médicas no investigador e no julgamento do monitor médico;
   • Exames de ultrassom venoso nos extremos inferiores bilaterais indicando TVP;
   • > 2,0 Limite superior do normal (ULN) do Dímero D no sangue, ou >1,5 Limite superior do normal (ULN) de qualquer um dos seguintes: alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP), gama -glutamil transpeptidase (GGT), amilase (AMY) antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se o sujeito tiver >ULN dos testes laboratoriais acima que não atendem ao limite de exclusão na triagem, repita os testes, se possível, antes da dosagem para garantir que não haja mais aumento clinicamente relevante em curso no julgamento do investigador e/ou do monitor médico;
   • A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) na triagem é <60mL/min e o resultado calculado para mulheres é ×0,85.
9. O sujeito tem quaisquer anormalidades clinicamente significativas no exame físico, sinais vitais, testes laboratoriais ou ECG antes da primeira dose do medicamento do estudo que poderia comprometer ou comprometer a segurança ou capacidade do sujeito de participar deste estudo, conforme considerado pelo investigador e pelo monitor médico .
10. O indivíduo tem histórico ou presença de condição médica ou cirúrgica significativa, incluindo, entre outros, doença cardíaca, hepática, renal, respiratória, gastrointestinal, endócrina, imunológica, dermatológica, hematológica, psiquiátrica ou história de câncer nos últimos 2 anos, com o exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente, ou qualquer condição que possa comprometer ou comprometer a segurança ou capacidade do sujeito de participar deste estudo na opinião do investigador e/ou monitor médico no momento da inscrição.
11. Sujeito com infecções por patógenos ativos ou portadores, incluindo, mas não limitado a, teste positivo na triagem para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) ou sífilis.
12. O sujeito tem esquizofrenia e outros transtornos psicóticos ou plano/intenção suicida ativa nos últimos 6 meses, conforme indicado por uma resposta positiva ('Sim') à pergunta 4 ou à pergunta 5 da Escala de Avaliação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS) na triagem, ou histórico de tentativa de suicídio (incluindo tentativa ativa, tentativa interrompida ou tentativa abortada) nos 2 anos anteriores à inscrição, ou mais de 1 tentativa de suicídio na vida.
13. O indivíduo já usou vigabatrina sem nenhuma anormalidade no campo visual relacionada à vigabatrina, confirmada por exame nos últimos 6 meses na triagem (o uso concomitante de vigabatrina não é permitido).
14. Se o felbamato for um DEA concomitante durante o estudo, o sujeito deve estar tomando felbamato por pelo menos 2 anos e com uma dose estável por pelo menos 2 meses antes da triagem e sem alterações planejadas da dose durante o estudo. O indivíduo não deve ter histórico de contagem de glóbulos brancos (leucócitos) abaixo de 3.000/μL (3,00 *109/L), plaquetas abaixo de 75.000/mm3 (75*109/L), testes de função hepática acima de 1,5 vezes o LSN ou outros indicação de disfunção hepática ou da medula óssea durante o tratamento com felbamato. Se o felbamato já foi usado antes, ele deve ter sido descontinuado por pelo menos 2 meses antes da triagem.
15. O sujeito tomou outros produtos dietéticos (por exemplo, toranja ou maracujá) prescritos (não AED), sem receita médica (por exemplo, toranja ou maracujá) ou produtos fitoterápicos que são indutores potentes ou inibidores fortes ou moderados da via CYP3A4 por 2 semanas antes da linha de base.
16. O indivíduo recebeu um medicamento experimental dentro de 3 meses ou dentro de 10 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) ou IMP de anticorpos monoclonais, citocinas, fatores de crescimento, receptores solúveis, outros produtos recombinantes ou proteínas de fusão dentro de 6 meses antes de a primeira dose do medicamento do estudo.
17. O sujeito é conhecido como alérgico ou hipersensível a qualquer um dos excipientes da formulação do comprimido CB03-154.
18. O sujeito teve múltiplas alergias a medicamentos ou uma reação medicamentosa grave a um(s) DEA(s), incluindo reações dermatológicas, hematológicas ou de toxicidade orgânica.
19. O sujeito tem um histórico de abuso de álcool ou drogas indicado por decisão do investigador durante os 6 meses anteriores à triagem. O sujeito testou positivo para abuso de substâncias na triagem ou check-in.
20. Sujeito do sexo feminino que está grávida ou no período pós-parto há 2 meses ou amamentando.