Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von CB03-154 bei erwachsenen Patienten mit fokaler Epilepsie

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit der Probanden oder ihres bevollmächtigten Vertreters, vollständig über die Art und die Risiken der Studie informiert zu sein und vor Beginn der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren.
3. 18,0 kg/m2 ≤BMI ≤ 34,0 kg/m2.
4. Diagnose (≥2 Jahre) einer fokalen Epilepsie gemäß der International League Against Epilepsy [ILAE] Classification of Epilepsy (2017).
5. Frühere bildgebende Untersuchungen der letzten 5 Jahre und eine Dokumentation stehen zur Verfügung, um fortschreitende strukturelle Anomalien des Zentralnervensystems zum Zeitpunkt der Epilepsiediagnose auszuschließen.
6. Behandlung mit einer stabilen Dosis von 1 bis 3 zulässigen aktuellen AEDs für mindestens einen Monat vor dem Screening, während der Baseline und während der gesamten Dauer des DBP.
7. Vor dem Screening und während der Baseline-Phase müssen die Probanden mindestens 6 fokale Anfälle ohne Status epilepticus mit oder ohne fokalen bis bilateralen tonisch-klonischen Anfällen haben.

8. Wenn es sich um eine Frau handelt, muss es sein:

   • Postmenopausal, definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate und bestätigt durch Blutfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) beim Screening, OR
   • Chirurgisch steril mit dokumentierter Hysterektomie, partieller Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie oder bilateraler Tubenligatur mindestens 6 Monate vor dem Screening, OP
   • Im gebärfähigen Alter müssen heterosexuell aktive Frauen mit männlichen Partnern mindestens einen Menstruationszyklus vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable und hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn eine weibliche Versuchsperson abstinent ist, muss sie zustimmen, eine akzeptable und hochwirksame Form der Empfängnisverhütung wie oben beschrieben anzuwenden, sobald sie während der Studie heterosexuell aktiv wird.
9. Wenn es sich um eine Frau im gebärfähigen Alter handelt, muss beim Screening und Check-in ein negatives Schwangerschaftstestergebnis vorliegen.
10. Wenn ein Mann heterosexuell mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss er der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen, die vom Prüfarzt als angemessen erachtet wird, und darf während der Studie und für die Dauer der Studie kein Sperma spenden 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
11. Kann genaue Anfallstagebücher führen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hatte vor der Verabreichung des Studienmedikaments frühere EEGs dokumentiert, die neben der fokalen Epilepsie auf andere Epilepsiemuster hindeuteten.
2. Das Subjekt hat nach Einschätzung des Untersuchers Anfälle als Folge von Drogen- oder Alkoholkonsum, anhaltenden Infektionen, Stoffwechselerkrankungen oder fortschreitenden Erkrankungen oder Läsionen des Zentralnervensystems.
3. Das Subjekt hat in der Vergangenheit Pseudoanfälle, Konversionsstörungen oder andere nicht-epileptische Anfallszustände oder andere nicht-epileptische iktale Ereignisse, die nach Ermessen des Untersuchers und/oder EEG-Nachweisen mit Anfällen verwechselt werden könnten.
4. Das Subjekt weist nach Einschätzung des Prüfarztes das Vorliegen oder die Vorgeschichte eines Lennox-Gastaut-Syndroms, eines anderen damit zusammenhängenden Syndroms oder Hinweise auf sowohl fokale als auch generalisierte Epilepsie auf.
5. Der Proband hatte in den letzten 6 Monaten vor dem Screening einen Status epilepticus.
6. Das Subjekt hat nur unzählige wiederholte Anfälle, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening auftreten.
7. Der Proband hat eine Vorgeschichte von Neurochirurgie wegen Anfällen <1 Jahr vor der Einschreibung oder Radiochirurgie <2 Jahre vor der Einschreibung. Die Probanden verfügen über die Implantation und Aktivierung einer Vagusnervstimulation (VNS), einer Tiefenhirnstimulation (DBS) oder einer anderen Neurostimulation zur Epilepsiebehandlung <1 Jahr vor der Einschreibung oder mit Stimulationsparametern, die <3 Monate vor der Einschreibung stabil waren. oder die voraussichtliche Lebensdauer der verbleibenden Batterie ist kürzer als die Testdauer.

8. Der Betreff hat einen der folgenden Befunde und wird ausgeschlossen:

   • Eine Vorgeschichte oder Familiengeschichte einer ungeklärten Synkope;
   • Vorgeschichte des Vorliegens eines langen QT-Syndroms; QTcF > 450 ms vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; eine Familienanamnese mit langen QT-Syndromen oder plötzlichem Tod unbekannter Ursache;
   • Bündelastblockaden oder atrioventrikuläre oder andere Reizleitungsstörungen, die nach Angaben des Prüfarztes klinisch signifikant sind und/oder ein PR-Intervall ≥220 ms oder eine Ruhefrequenz <50 bpm in EKGs oder Vitalfunktionen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufweisen;
   • Eine Vorgeschichte von Venenthrombosen oder eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein von Erkrankungen, die auf ein ungelöstes hohes Risiko einer Thrombophilie oder Hyperkoagulabilität hinweisen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Antithrombinmangel, Antiphospholipid-Syndrom, Budd-Chiari-Syndrom, myeloproliferative Neoplasie einschließlich chronischer myeloische Leukämie (CML), Polyzythämie vera (PV), essentielle Thrombozythämie (ET) und primäre Myelofibrose (PMF), Autoimmunerkrankungen (insbesondere systemischer Lupus erythematodes (SLE) oder Antiphospholipid-Syndrom oder Vaskulitis), nephrotisches Syndrom, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, unheilbare Malignität , unaufhaltbares östrogenhaltiges orales oder injizierendes Empfängnisverhütungsmittel oder Hormonersatztherapie, postpartale Periode innerhalb von 2 Monaten oder andere medizinische Bedingungen nach Einschätzung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors;
   • Venöse Ultraschalluntersuchungen der bilateralen unteren Extremitäten, die auf eine TVT hinweisen;
   • > 2,0 Obergrenze des Normalwerts (ULN) des D-Dimers im Blut oder > 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) eines der folgenden Werte: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP), Gamma -Glutamyltranspeptidase (GGT), Amylase (AMY) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn der Proband einen Wert von >ULN der oben genannten Labortests hat, der die Ausschlussgrenze beim Screening nicht erreicht, wiederholen Sie die Tests, wenn möglich, vor der Dosierung, um sicherzustellen, dass es nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder des medizinischen Monitors zu keinem weiteren klinisch relevanten Anstieg kommt.
   • Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) beim Screening beträgt <60 ml/min und das berechnete Ergebnis für Frauen beträgt ×0,85.
9. Der Proband weist vor der ersten Dosis des Studienmedikaments klinisch signifikante Anomalien bei der körperlichen Untersuchung, den Vitalfunktionen, Labortests oder dem EKG auf, die die Sicherheit des Probanden oder seine Fähigkeit zur Teilnahme an dieser Studie nach Einschätzung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors gefährden oder beeinträchtigen könnten .
10. Das Subjekt weist eine Vorgeschichte oder das Vorliegen einer signifikanten medizinischen oder chirurgischen Erkrankung auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Herz-, Leber-, Nieren-, Atemwegs-, Magen-Darm-, endokrine, immunologische, dermatologische, hämatologische, psychiatrische Erkrankungen oder eine Krebsvorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre Ausnahme: angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder jede Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des medizinischen Betreuers bei der Einschreibung die Sicherheit oder Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an dieser Studie gefährden oder beeinträchtigen könnte.
11. Personen mit aktiven Pathogeninfektionen oder Trägern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, positive Tests beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), den Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder Syphilis.
12. Das Subjekt leidet an Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen oder hat in den letzten 6 Monaten einen aktiven Suizidplan/-absicht, was durch eine positive Antwort („Ja“) auf Frage 4 oder 5 der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) angezeigt wird. beim Screening oder eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen (einschließlich eines aktiven Versuchs, eines unterbrochenen Versuchs oder eines abgebrochenen Versuchs) innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung oder mehr als ein lebenslanger Selbstmordversuch.
13. Der Proband hat innerhalb der letzten 6 Monate beim Screening jemals Vigabatrin verwendet, ohne dass durch eine Untersuchung bestätigte Vigabatrin-bedingte Gesichtsfeldanomalien festgestellt wurden (die gleichzeitige Anwendung von Vigabatrin ist nicht zulässig).
14. Wenn Felbamat während der Studie ein begleitendes Antiepileptikum sein wird, muss der Proband vor dem Screening mindestens zwei Jahre lang Felbamat und mindestens zwei Monate lang eine stabile Dosis erhalten, ohne dass während der Studie eine Änderung der Dosis geplant ist. Der Proband darf keine Vorgeschichte mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) unter 3000/μL (3,00 * 109/L), Blutplättchen unter 75.000/mm3 (75 * 109/L), Leberfunktionstests über dem 1,5-fachen des ULN oder anderen Werten haben Anzeichen einer Leber- oder Knochenmarksstörung während der Behandlung mit Felbamat. Wenn Felbamat schon einmal verwendet wurde, muss es vor dem Screening mindestens 2 Monate lang abgesetzt worden sein.
15. Der Proband hat 2 Wochen vor dem Ausgangswert andere (nicht verschreibungspflichtige) verschreibungspflichtige, nicht verschreibungspflichtige, diätetische (z. B. Grapefruit oder Passionsfrucht) oder pflanzliche Produkte eingenommen, die starke Induktoren oder starke oder mäßige Inhibitoren des CYP3A4-Signalwegs sind.
16. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten oder innerhalb von 10 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) ein Prüfpräparat oder IMP von monoklonalen Antikörpern, Zytokinen, Wachstumsfaktoren, löslichen Rezeptoren, anderen rekombinanten Produkten oder Fusionsproteinen innerhalb von 6 Monaten zuvor erhalten die erste Dosis des Studienmedikaments.
17. Der Patient ist bekanntermaßen allergisch oder überempfindlich gegen einen der Hilfsstoffe der CB03-154-Tablettenformulierung.
18. Der Proband hatte mehrere Arzneimittelallergien oder eine schwere Arzneimittelreaktion auf einen oder mehrere AEDs, einschließlich dermatologischer, hämatologischer oder organtoxischer Reaktionen.
19. Der Proband hatte nach Entscheidung des Prüfarztes in den 6 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von angezeigtem Alkohol- oder Drogenmissbrauch. Die Person wurde bei der Untersuchung oder beim Check-in positiv auf Drogenmissbrauch getestet.
20. Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder sich innerhalb von 2 Monaten in der Zeit nach der Geburt befindet oder stillt.