Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di CB03-154 in pazienti adulti con epilessia focale

Criteri di inclusione:

1. Capacità dei soggetti o del loro rappresentante autorizzato di essere pienamente informati sulla natura e sui rischi dello studio e di fornire il consenso informato per iscritto prima di entrare nello studio.
2. Uomini e donne dai 18 ai 70 anni compresi.
3. 18,0 kg/m2 ≤ BMI ≤ 34,0 kg/m2.
4. Diagnosi (≥2 anni) di epilessia focale secondo la classificazione dell'epilessia della International League Against Epilepsy [ILAE] (2017).
5. Sono disponibili precedenti neuroimaging negli ultimi 5 anni e documentazione per escludere anomalie strutturali progressive del sistema nervoso centrale al momento della diagnosi di epilessia.
6. Trattamento con una dose stabile compresa tra 1 e 3 AED attuali consentiti per almeno un mese prima dello screening, durante il basale e per tutta la durata del DBP.
7. Prima dello screening e durante il periodo basale, i soggetti devono avere almeno 6 crisi focali senza stato epilettico, con o senza focale o tonico-clonica bilaterale.

8. Se femmina, deve essere:

   • Postmenopausa, definita come amenorrea per almeno 12 mesi e confermata dall'ormone follicolo-stimolante (FSH) allo screening, OPPURE
   • Chirurgicamente sterile con isterectomia documentata, isterectomia parziale, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale almeno 6 mesi prima dello screening, OPPURE
   • Se in età fertile, le donne eterosessuali attive con partner maschili devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile ed altamente efficace almeno un ciclo mestruale prima della prima somministrazione del farmaco in studio e continuandolo fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se un soggetto femminile è astinente, deve accettare di utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile e altamente efficace come sopra una volta che diventa eterosessuale attiva durante lo studio.
9. Se si tratta di una donna in età fertile, deve avere un risultato negativo del test di gravidanza allo screening e al check-in.
10. Se un maschio, se eterosessuale sessualmente attivo con una partner femminile in età fertile e non ha subito una vasectomia, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace e ritenuto appropriato dallo sperimentatore e non deve donare lo sperma durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. In grado di tenere diari accurati delle crisi.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha documentato precedenti EEG che indicavano altri modelli di epilessia oltre all'epilessia focale prima della somministrazione del farmaco in studio.
2. Il soggetto presenta convulsioni secondarie all'uso di droghe o alcol, infezioni in corso, malattie metaboliche o malattie o lesioni progressive del sistema nervoso centrale secondo le valutazioni dello sperimentatore.
3. Il soggetto ha una storia di pseudo convulsioni, disturbi di conversione o altre condizioni di crisi non epilettiche o altri eventi ictali non epilettici che potrebbero essere confusi con convulsioni a discrezione dello sperimentatore e/o con prove EEG.
4. Il soggetto ha la presenza o una storia precedente di sindrome di Lennox-Gastaut, qualche altra sindrome correlata o evidenza di epilessia focale e generalizzata a decisione dello sperimentatore.
5. Il soggetto presenta una storia di stato epilettico nei 6 mesi precedenti lo screening.
6. Il soggetto ha solo innumerevoli crisi convulsive ripetitive che si sono verificate nei 6 mesi precedenti lo screening.
7. Il soggetto ha una storia di neurochirurgia per convulsioni <1 anno prima dell'arruolamento o radiochirurgia <2 anni prima dell'arruolamento. I soggetti hanno l'impianto e l'attivazione della stimolazione del nervo vago (VNS), della stimolazione cerebrale profonda (DBS) o di altra neurostimolazione per il trattamento dell'epilessia <1 anno prima dell'arruolamento o con parametri di stimolazione che sono rimasti stabili per <3 mesi prima dell'arruolamento, o con una durata prevista della batteria sinistra inferiore alla durata della prova.

8. Il soggetto che presenta uno dei seguenti risultati sarà escluso:

   • Una storia o una storia familiare di sincope inspiegabile;
   • Una storia di presenza della sindrome del QT lungo; QTcF > 450 msec prima della prima dose del farmaco in studio; una storia familiare di sindromi del QT lungo o morte improvvisa per causa sconosciuta;
   • Blocchi di branca o anomalie di conduzione atrioventricolare o altre anomalie clinicamente significative secondo lo sperimentatore e/o con un intervallo PR ≥220 ms o una frequenza cardiaca <50 bpm a riposo negli ECG o nei segni vitali, prima della prima dose del farmaco in studio;
   • Una storia di trombosi venosa, o una storia o presenza di condizioni mediche che indicano elevati rischi irrisolti di trombofilia o ipercoagulabilità inclusi ma non limitati a deficit di proteina C, deficit di proteina S, deficit di antitrombina, sindrome da antifosfolipidi, sindrome di Budd-Chiari, neoplasie mieloproliferative comprese quelle croniche leucemia mieloide (LMC), policitemia vera (PV), trombocitemia essenziale (ET) e mielofibrosi primaria (PMF), malattie autoimmuni (in particolare lupus eritematoso sistemico (LES) o sindrome antifosfolipidica o vasculite), sindrome nefrosica, emoglobinuria parossistica notturna, neoplasie maligne non curate , contraccezione orale o iniettiva contenente estrogeni inarrestabili o terapia ormonale sostitutiva, periodo postpartum entro 2 mesi o altre condizioni mediche a giudizio dello sperimentatore e del monitor medico;
   • Esami ecografici venosi sugli estremi inferiori bilaterali che indicano TVP;
   • > 2,0 Limite superiore della norma (ULN) del D-dimero nel sangue, o > 1,5 Limite superiore della norma (ULN) di uno qualsiasi dei seguenti: alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP), gamma -glutamil transpeptidasi (GGT), amilasi (AMY) prima della prima dose del farmaco in studio. Se il soggetto ha >ULN dei test di laboratorio di cui sopra che non soddisfa il limite di esclusione allo screening, ripetere i test, se possibile, prima della somministrazione per garantire che non vi sia un ulteriore aumento clinicamente rilevante in corso a giudizio dello sperimentatore e/o del monitor medico;
   • La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) allo screening è <60 ml/min e il risultato calcolato per le donne è ×0,85.
9. Il soggetto presenta anomalie clinicamente significative all'esame fisico, ai segni vitali, ai test di laboratorio o all'ECG prima della prima dose del farmaco in studio che potrebbero mettere a repentaglio o compromettere la sicurezza o la capacità del soggetto di partecipare a questo studio come ritenuto dallo sperimentatore e dal monitor medico .
10. Il soggetto ha la storia o la presenza di condizioni mediche o chirurgiche significative incluse ma non limitate a malattie cardiache, epatiche, renali, respiratorie, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche, ematologiche, psichiatriche o storia di cancro negli ultimi 2 anni, con il eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso adeguatamente trattato o di qualsiasi condizione che potrebbe mettere a repentaglio o compromettere la sicurezza o la capacità del soggetto di partecipare a questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del monitor medico al momento dell'arruolamento.
11. Soggetti con infezioni da agenti patogeni attivi o portatori inclusi, ma non limitati a, risultati positivi allo screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) o la sifilide.
12. Il soggetto ha schizofrenia e altri disturbi psicotici o ha un piano/intento suicidario attivo negli ultimi 6 mesi come indicato da una risposta positiva ("Sì") alla domanda 4 o alla domanda 5 della Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) allo screening, o una storia di tentativi di suicidio (incluso un tentativo attivo, un tentativo interrotto o un tentativo interrotto) nei 2 anni precedenti l'arruolamento, o più di 1 tentativo di suicidio nel corso della vita.
13. Il soggetto ha mai utilizzato vigabatrin senza anomalie del campo visivo correlate a vigabatrin confermate da un esame negli ultimi 6 mesi allo screening (l'uso concomitante di vigabatrin non è consentito).
14. Se il felbamato sarà un AED concomitante durante lo studio, il soggetto dovrà assumere felbamato per almeno 2 anni e con una dose stabile per almeno 2 mesi prima dello screening e senza modifiche pianificate della dose durante lo studio. Il soggetto non deve avere un'anamnesi di conta dei globuli bianchi (WBC) inferiore a 3.000/μL (3,00 *109/L), piastrine inferiori a 75.000/mm3 (75*109/L), test di funzionalità epatica superiori a 1,5 volte l'ULN o altri indicazione di disfunzione epatica o del midollo osseo durante il trattamento con felbamato. Se il felbamato è mai stato utilizzato in precedenza, è necessario che sia stato interrotto per almeno 2 mesi prima dello screening.
15. Il soggetto ha assunto altri prodotti (non antiepilettici) soggetti a prescrizione, non soggetti a prescrizione, dietetici (ad es. pompelmo o frutto della passione) o prodotti a base di erbe che sono potenti induttori o inibitori forti o moderati della via del CYP3A4 per 2 settimane prima del basale.
16. Il soggetto ha ricevuto un medicinale sperimentale entro 3 mesi o entro 10 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) o un IMP di anticorpi monoclonali, citochine, fattori di crescita, recettori solubili, altri prodotti ricombinanti o proteine ​​di fusione nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
17. Il soggetto è allergico o ipersensibile a uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione in compresse di CB03-154.
18. Il soggetto ha avuto allergie multiple a farmaci o una grave reazione farmacologica a uno o più farmaci antiepilettici, comprese reazioni dermatologiche, ematologiche o di tossicità d'organo.
19. Il soggetto ha una storia di abuso di alcol o di droghe indicato su decisione dello sperimentatore durante i 6 mesi precedenti lo screening. Il soggetto è risultato positivo per abuso di sostanze allo screening o al check-in.
20. Soggetto femminile in gravidanza o nel periodo postpartum entro i 2 mesi o in allattamento.