Časné biomarkery u nosičů genů Huntingtonovy choroby před manifestací: Pilotní studie (BIO-MH)

Huntingtonova choroba (HD) je autozomálně dominantní, neurodegenerativní, fatální onemocnění způsobené mutací v genu hungtingtin (HTT),1 projevující se neurologickými, psychiatrickými a kognitivními poruchami. Onemocnění způsobuje těžké fyzické, funkční a sociální postižení s velkým dopadem na kvalitu života pacientů a jejich pečovatelů. K dnešnímu dni zůstává patofyziologie HD velkou neznámou. Neuronální degenerace bazálních ganglií hraje primární roli ve způsobení neuropsychiatrických symptomů. Nicméně postižení kůry bylo evokováno v genezi dalších symptomů onemocnění, jako jsou poruchy zrakového systému.2 V současné době je k dispozici pouze symptomatická léčba motorických a psychiatrických problémů u HD pacientů. Oblast výzkumu je nyní zaměřena na výzkum genetických neuroprotektivních strategií k prevenci progrese onemocnění.3 Ideálním terapeutickým cílem by bylo zahájit léčbu, jakmile se onemocnění stane symptomatickým, protože HD mutace je přítomna již od narození. Bohužel věk a symptomy při nástupu onemocnění jsou velmi variabilní, souvisí především s velikostí mutace4, ale nejenom. Předpokládá se, že několik dalších genetických a environmentálních faktorů hraje roli v přechodu z presymptomatického do symptomatického stádia, které zůstává do značné míry nepředvídatelné.5 Diagnóza symptomatické DKK je navíc tradičně založena na nástupu motorických symptomů (chorea, dystonie, bradykineze, problémy s koordinací).6 Existují určité důkazy, že jemné strukturální změny MRI mozku, mírné kognitivní a psychiatrické problémy mohou být přítomny i v presymptomatickém stadiu, což naznačuje, že symptomatická fáze by mohla začít před nástupem klasických motorických symptomů.7 Klinické studie využívající morfologické a funkční MRI nedávno prokázali časné postižení zrakové kůry (plocha zraková asociativní, laterální okcipitální kůra), což může vysvětlovat poruchy vizuoprostorové funkce a zrakové percepce pozorované již v presymptomatickém a počátečním symptomatickém stadiu MH.8 Colliculus superior (SC) je mezencefalická struktura, která se podílí na integraci zrakových podnětů, při generování orientovaných očních sakád a úkolů pozornosti.9 Časná dysfunkce SC byla prokázána u jiných onemocnění bazálních ganglií, jako je Parkinsonova nemoc (PD)10 a fokální dystonie.11 Tato struktura se také může časně podílet na patogenezi zrakových poruch a očních sakadických změn popsaných u HD.12 Dosud neexistují žádná data týkající se funkčního stavu SC v reakci na vizuální podněty u HD.

Problémy s chůzí a rovnováhou u DKK jsou běžné v symptomatické fázi onemocnění a představují hlavní riziko pádů spolu s abnormálními mimovolními pohyby.13 Mohou být přítomny v časném stadiu onemocnění s mírnou závažností. Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o specifickém hodnocení chůze u presymptomatických nosičů HD. Jemné problémy s chůzí vedoucí ke změnám časoprostorových parametrů, které nelze standardním klinickým vyšetřením zjistit, mohou být přítomny i u HD asymptomatických nositelů genu. Nové technologie založené na nástrojích 3D virtuální reality by mohly být velmi zajímavé pro diagnostiku velmi časných problémů s chůzí u presymptomatických HD subjektů.

Kognitivní problémy jsou také běžné u HD, od mírné kognitivní poruchy u jedinců před manifestací14 až po demenci u pokročilého onemocnění.15 Kognitivní a emoční postižení souvisí s degenerací bazálních ganglií u DKK, která postupně postihuje frontální a subkortikální limbické oblasti.16 Je známo, že data sledování očí jsou dobrými ukazateli orientace pozornosti. Nedávno náš tým prokázal, že PD je spojena zejména s dysfunkcí SC.10,17 Pacienti s PD mají zároveň potíže s produkováním a rozpoznáváním obličejových a vokálních emocionálních výrazů a jsou méně reaktivní na negativní podněty než HS.18 Vzhledem k tomu, že PD a HD sdílejí podobné dysfunkce sítě bazálních ganglií, mohly by sdílet také podobné kognitivní a emoční změny, které mohou být přítomny od počátku HD, v důsledku strukturálních a/nebo funkčních deficitů ve frontálních a subkortikálních limbických oblastech. Dosud žádná studie nezkoumala emoční chování a orientační reakce korelující se specifickým funkčním MRI (fMRI) protokolem u presymptomatických nosičů HD.

Cíle:

Primárním cílem naší studie je prozkoumat funkci SC v reakci na vizuální stimulaci pomocí fMRI u premanifestních nosičů HD genu (PMGC) ve srovnání se zdravými subjekty (HS). Naší hlavní hypotézou je dysfunkce SC v presymptomatickém stadiu onemocnění (role SC jako časného biomarkeru onemocnění).

Sekundární cíle budou:

1. Studovat parametry chůze pomocí zařízení 3D virtuální reality v PMGC ve srovnání s HC, aby se prokázalo, že jsou abnormální v presymptomatické fázi onemocnění.
2. Prozkoumat kognitivní/emocionální chování u PMGC ve srovnání s HC, prokázat, že je abnormální v presymptomatické fázi onemocnění.
3. Studovat korelaci mezi chůzí, neuroimagingem, kognitivními/emočními daty a různými klinickými a neuropsychologickými proměnnými.
4. Prozkoumat potenciální profily presymptomatických podtypů u nosičů HD na základě neurozobrazování, klinické korelační analýzy kognitivně/emocionálních hodnocení.

Metodika:

Naše studie je prospektivní, jednocentrová, případová-kontrolní, pilotní studie. Bude zahrnuto deset PMGC a deset věkových (+/- 5 let) a pohlaví odpovídajících HS. Hlavní kritéria zařazení budou: 1. Pro PMGC: HD diagnóza potvrzená genetickým testováním (CAG triplety ≥36 v HTT genu); Unified Huntington Disease Rating Scale19 Celkové skóre motoru (UHDRS-TMS) ≤ 5; věk 18-70 let. 2. Pro HC: normální neurologické vyšetření; věk 18-70 let. Hlavní vylučovací kritéria pro PMGC i HS budou: závažná oftalmologická a psychiatricky aktivní onemocnění; kognitivní poruchy (Montreal Cognitive Assessment, MoCA skóre < 25/30); problémy s chůzí související s neneurologickými stavy; kontraindikace MRI mozku.

Design studie:

Výběr studované populace a zařazení do studie (V0). PMGC bude vybrán na oddělení pohybových poruch Univerzitní nemocnice v Grenoblu během neurogenetické konzultace po genetickém testování provedeném v oddělení genetiky v CHU Grenoble Alpes. HS bude získáván pomocí inzerátů zveřejněných na webových stránkách CNRS kognitivní vědy (http://www.risc.cnrs.fr/), a zveřejněny v Service of Neurology, výzkumných laboratořích patřících UGA, a na webových stránkách asociace pacientů s HD (https://huntington.fr). Informovaný souhlas se studií bude podepsán účastníky. Kritéria zařazení a vyloučení budou ověřena a neurologické posouzení provede zkušený neurolog v oblasti pohybových poruch.

Oftalmologická návštěva (V1). PMGC a HS provedou oftalmologické vyšetření (měření zrakové ostrosti, očního pozadí, zorného pole). Maximální časový interval mezi V0 a V1 bude 1 měsíc.

Neuropsychologické posouzení (V2). Kompletní neuropsychologické vyšetření provede v PMGC zkušený neuropsycholog v oblasti pohybových poruch, včetně: a. hodnocení exekutivních funkcí pomocí frontálního skóre, Stroop Delis-Kaplan, sekvence písmen/číslic (ústní verze TMT); b. Hodnocení paměti pomocí WAIS IV, Corsi block, RL/R116 a Doors test; C. Hodnocení instrumentálních funkcí s položkami BJLO-15, VOSP, BECS; d. Hodnocení chování pomocí BDI-II, LARS, SHAPS, STAI, UHDRS (psycho-behaviorální část).

Funkční relace MRI (V3). Presymptomatické subjekty a HS provedou sezení fMRI. Časový interval mezi V2 a V3 bude nastaven mezi 2 týdny a 2 měsíci. Akvizice fMRI budou prováděny během 1 hodiny za vizuální stimulace, podle protokolu vyvinutého naším týmem.

Hodnocení chůze (V4). Parametry chůze PGMC a HS budou hodnoceny během 1 hodinové návštěvy pomocí speciálního 3D zařízení na jednotce pohybových poruch. Časový interval mezi V3 a V4 bude nastaven mezi 2 týdny a 2 měsíci.

Kognitivní/emocionální hodnocení (V5). Studovaná populace bude provádět dvě různá experimentální sezení: jedno s použitím eye-trackingu pro úkol zahrnující volné zkoumání emocionálních podnětů a druhé s použitím fMRI spojené s eye-trackingem pro úkoly založené na emocionálních pocitech a tendenci jednat. Časový interval mezi V4 a V5 bude nastaven mezi 2 týdny a 2 měsíci.

Po V5 studium skončí. Neurozobrazovací vyšetření Neurozobrazovací postup zahrnuje: anatomickou a perfuzní MRI mozku a fMRI s protokolem vizuální stimulace.8 fMRI postup. MRI akvizice budou prováděny v IRMaGE MRI zařízení v Grenoblu pomocí celotělového 3-Tesla Philips Achieva MRI skeneru vybaveného 32 kanálovou hlavovou cívkou SENSE. Účastníci budou instruováni, aby si před očima zafixovali kříž lokalizovaný ve středu obrazovky, na kterém jsou prezentovány vizuální podněty k ovládání očních sakád. Během každého funkčního sezení bude PRL a pohyby očí monitorovány pomocí eye-trackeru ASL 6000. Pro udržení a kontrolu pozornosti bude každý účastník instruován, aby při změně orientace kříže stiskl tlačítko. Vizuální stimulační protokol obsahuje řadu achromatických šachovnic se čtyřmi úrovněmi kontrastu jasu (1 %, 3 %, 5 % a 9 %) a blikajícími frekvencí 4 Hz na šedém pozadí. Každý cyklus fMRI se skládá ze čtyř 12sekundových bloků vizuální stimulace, jednoho pro každý kontrast (obrázek 1), a pěti 12sekundových fixačních intervalů. Kompletní funkční vyšetření MRI se skládá z devíti skenovacích běhů, což vede k 36 náhodným blokovým prezentacím každé úrovně kontrastu jasu. Srdeční signál je nepřímo zaznamenáván na základě hemodynamického pulzu na špičce prstu pomocí pulzní pletysmografické jednotky připojené ke skeneru MRI.

MRI sekvence. Funkční, anatomická a perfuzní měření budou prováděna během každého sezení MRI. Pro funkční skeny bude použita standardní gradientní echo planární zobrazovací sekvence. Bude získáno 25 řezů (1,5 mm) pokrývajících SC, laterální geniculate nucleus (LGN) a primární kůru zrakové oblasti (V1). Strukturální snímky s vysokým rozlišením budou pořízeny pomocí T1 vážených 3D MP-RAGE a FGATIR ​​sekvencí a použity pro manuální vymezení našich oblastí zájmu (ROI) (obrázek 2). K měření perfuze mozkové tkáně bude použita sekvence pseudokontinuálního značení arteriálního spinu (ASL) celého mozku.

Hodnocení chůze

Hodnocení protokolu chůze bude provedeno pomocí 3D specifického zařízení vyvinutého společností Social Dreams® enterprise. Toto zařízení je již dostupné na trhu s CE autorizací (www.socialdreams.fr). Byl aplikován v probíhajících klinických studiích zkoumajících funkci chůze a kognitivní stimulaci u pacientů s Alzheimerovou chorobou v Geriatrické službě CHU v Lyonu ve Francii. Údaje dosud nebyly zveřejněny). K vybavení patří:

1. PERCEPTION NEURON3 (PN3, obrázek 3): sada integrovaná s multisenzorovým zachycováním pohybu, schopná zachytit jakýkoli pohyb těla bez omezení prostoru, osvětlení nebo prostředí. Sada PN3 " Body Kit " obsahuje: PN3 Body Sensors (17); PN3 Náhradní snímač (1); PN3 USB transceiver (1); Tělové popruhy (1 sada); nabíjecí stanice (3); Axis Studio License dongle (1); kabel USB-A na USB-C (3); USB-A samec na USB-C samice; Software pro snímání a záznam Axis Neuron.
2. PICOG3 (obrázek 4): 3DOF VR headset s 4K obrazovkou a integrovaným audio systémem, se šesti stupni volnosti, schopný sledovat pohyby hlavy i těla a reprodukovat je ve virtuální realitě s realistickou přesností, bez externích senzorů požadovaný. Sada také obsahuje: router TP-LINK TL-WR902AC bez dvoupásmového Wi-Fi AC (AC430+ N300); dotykový tablet Lenovo Tab P11 - 11'' 2K LCD (procesor Qualcomm Snapdragon 662 8Coeurs, 4 Go de RAM, UFS 64 Go, Qualcomm Adreno 610 GPU, Android 10, 4G LTE, WiFi+Bluetooth); dva joysticky.

Časoprostorové parametry chůze budou hodnoceny během tří různých sezení (5 minut/sezení). Mezi jednotlivými sezeními bude provedena pauza 5 minut. Budou vytvořeny tři různé 3D scénáře se zvyšující se úrovní obtížnosti chůze (překážky, zatáčky…) a promítány pomocí náhlavní soupravy PICOG3 pro každou ze tří lekcí.

Kognitivní/emocionální hodnocení

1. FMRI sezení bude provedeno v IRMaGE MRI zařízení v Grenoblu (viz hodnocení neuroimagingu).

   Podněty: Úloha fMRI bude zahrnovat individuální vizualizaci barevných fotografií přírodních scén. Tyto fotografie budou pořízeny z obrazové databáze vybrané pro níže popsanou studii sledování očí. Budou zahrnovat 60 negativních stimulů, 60 pozitivních stimulů a 60 neutrálních stimulů rozdělených do 2 skupin stimulů: jedna skupina (gr1High) bude zahrnovat vysoce aktivační negativní a pozitivní emocionální stimuly a neutrální stimuly a druhá skupina (gr2Blow) bude zahrnovat nízko- aktivace negativních a pozitivních emočních podnětů a neutrálních podnětů.

   Podněty budou promítány na obrazovku na zadní straně magnetu, kterou si účastníci budou moci prohlédnout přes zrcadlo připevněné k radiofrekvenční anténě hlavy.

   Experimentování. Experiment bude trvat maximálně 1 hodinu, včetně doby nastavení, relací a přestávek. Každý účastník provede 2x2 funkční MRI skeny (celková délka 22 minut): 2 skeny budou provedeny s vysoce aktivačními stimuly (grp1High) a 2 další s nízkoaktivačními stimuly (grp2Blow). Pořadí skenů 2 typů stimulů (vysoká a nízká aktivace) se bude střídat mezi PMGC a HS. Každý sken bude prezentovat posloupnost fotografií přírodních scén negativní, pozitivní a neutrální valence (30 od každé) a nulových událostí (fixační kříž nahrazující fotografii v pokusu) podle smíšeného paradigmatu. Každá fotografie bude prezentována na 1 sekundu, proloženou křížovou fixací trvající 1500 ms. 2 skeny každého typu stimulu se budou rozlišovat podle povahy úkolu, který má být proveden: emoční úkol nebo úkol s tendencemi k akci. V emocionálním úkolu bude muset účastník co nejrychleji a nejpřesněji naznačit svůj emocionální zážitek pro každou scénu, jakmile se objeví fotografie, tj. u každého pokusu se bude muset rozhodnout, zda je scéna nepříjemná, příjemná nebo neutrální. (bez emocí) stisknutím odpovídajícího tlačítka odezvy. Během úkolu akční tendence bude muset účastník co nejrychleji a nejpřesněji uvést, co by udělal, kdyby byl v této situaci ve skutečnosti, jakmile se objeví fotografie, tj. bude se muset rozhodnout pro každý pokus, zda se vzdálí (vyhne se), přiblíží se nebo nepohne stisknutím odpovídajícího tlačítka odezvy. Každý úkol bude zahrnovat 3 volby odezvy odpovídající 3 volbám tlačítek. Přiřazení tlačítek ke 3 emocím (emocionální úkol) nebo ke 3 akčním tendencím (akční úkol) bude účastníkům předem indikováno a bude mezi účastníky vyváženo. U každého pokusu budou zaznamenány odpovědi účastníka a doba odezvy. Účastníci budou seznámeni s každým úkolem předem pomocí různých tréninkových testů, než jaké byly použity v experimentu. Oblasti zájmu selektivní pro emocionální zpracování budou u každého účastníka funkčně identifikovány provedením 5minutového „lokalizačního“ skenování. Účastníci si prohlédnou fotografie a tahanice (náhodné sestavení částí scény) přírodních scén negativní valence (scény zmrzačení) a neutrální valence (prostředí, domy) v samostatných blocích blokového paradigmatu a budou požádáni, aby uvedli, kdy následují 2 stejné fotografie. navzájem. Během akvizice fMRI (kromě lokalizátoru) budou pozice a pohyby očí zaznamenávány pomocí okulometru. Postup kalibrace před každým funkčním skenováním a během experimentu bude totožný s postupem popsaným v předchozím experimentu se sledováním očí. Mezi 2 sériemi skenů bude pořízena 4minutová anatomická MRI s vysokým rozlišením, aby se normalizovala data MRI (registrace) mezi skeny stejného účastníka a mezi účastníky. Experimentální běh na MRI bude dokončen pořízením 8minutového perfuzního obrazu a 8minutového difúzního zobrazení (DTI) optimalizovaného pro zrakový systém. Perfuzní obraz nám umožní zajistit, že signál BOLD bude interpretován za dobrých perfuzních podmínek. Během anatomické MRI a DTI budou účastníci sledovat film, aby si krátili čas, nebo mohou zavřít oči, pokud si to přejí. Na konci akvizic MRI, po přestávce, provede účastník závěrečný úkol subjektivního hodnocení emocionálních fotografií (200), včetně těch, které byly použity ve studii fMRI, po dobu maximálně 20 minut. Úkol bude zahrnovat přesné posouzení úrovně valence, aktivace a akční tendence každé fotografie. Toto hodnocení pomůže zpřesnit analýzy dat fMRI a vytvořit normativní databázi snímků pro de novo pacienty s Parkinsonovou nemocí pro budoucí studie.

2. Hodnocení Eyetracker: Pohyby očí budou měřeny během MRI sezení pomocí MRI kompatibilního EyeLink 1000 plus (SR Research). Průměr zornic, sakády a mrknutí budou kvantifikovány pomocí softwaru EyeLink. Stejné vybavení je k dispozici mimo MRI pro měření kontroly chování.

Statistická analýza Primárním výstupem studie je měření změn signálu BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) pomocí fMRI (3 Tesla) ve dvou subkortikálních oblastech, SC, LGN a V1 v reakci na vizuální podněty, v PMGC ve srovnání s HS . Analýza signálu BOLD pro tyto tři ROI bude provedena pro obě hemisféry společně. Bude provedena Bonferroniho korekce mezi úrovněmi jasu. Friedmanův test bude použit k analýze účinků změn kontrastu jasu každé ROI v každé skupině. Mann-Whitney test bude použit k porovnání odezvy každé ROI mezi skupinami pro každý kontrast jasu. Analýza rozptylu (ANOVA) bude použita k posouzení dat cerebrální perfuze v rámci a mezi skupinami a zájmovými oblastmi (SC, LGN a V1). Protože se SC podílí také na kontrole dobrovolných a reflexních očních sakád, budeme během studie MRI zkoumat pohyby očí. Počet sakád pro každého účastníka bude vypočítán z analýzy okulomotorického signálu. Počet úspěšných detekcí centrálních křížových změn během úkolu pozornosti mezi oběma skupinami bude analyzován pomocí Mann-Whitneyho testu.

Pokud jde o velikost vzorku, naše předchozí studie prokázala, že při použití našeho specifického paradigmatu fMRI na 20 jednotlivcích byla velikost účinku dostatečná k tomu, aby umožnila robustní statistickou analýzu modulace signálu BOLD v zájmových vizuálních strukturách8. Analýza síly provedená ve dvou studijních skupinách ukazuje, že počet zúčastněných subjektů by mohl umožnit vyvodit platné závěry (síla G = 0,94). Veškeré statistické analýzy bude provádět tým Neuroimaging (výzkumná platforma IRMAGE, GIN).

Sekundární výsledky jsou:

1. Měření časoprostorových parametrů chůze (doba postoje, doba švihu, doba dvojité podpory, doba kroku, délka kroku a délka kroku) během tří různých 3D vizuálních scénářů náročných na chůzi v PMGC ve srovnání s HS. Analýza těchto dat bude provedena pomocí specializovaného softwaru Axis Neuron a softwarového balíku pro analýzu muskuloskeletálního systému vyvinutého v MATLABu®.

2. Porovnání behaviorálních opatření, reakčních časů a kongruentních odpovědí mezi PMGC a HS.

   Sledování očí: Průměrná míra orientace první sakády a střední latence první sakády budou statisticky analyzovány pro každou emoční valenci podle úrovně aktivace a typu páru pomocí ANOVA s opakovanými měřeními s populací (pacienti a zdravé kontroly) jako proměnnou mezi subjekty a úroveň aktivace (HIGH a LOW) a stimulační valence podle párů (NEG s pozitivním, NEG s neutrálním, POS s negativním, POS s neutrálním, NEU s pozitivním a NEU s negativním) jako vnitrosubjektové proměnné. Porovnání průměrů byla vyhodnocena pomocí Tukeyho post-hoc testu. Pro všechny statistické analýzy bude práh významnosti 0,05. Pokud jde o ostatní okulomotorické parametry, budou uvažovány dvě úrovně analýzy: analýza po celou dobu trvání prezentace párů podnětů a podle časového období. Pro každého účastníka a každou experimentální podmínku (typy párů, intenzita podnětů) budou vypočteny průměrné hodnoty různých uvažovaných parametrů (trvání fixací, rychlost a rozptyl očních sakád pro každý podnět každého páru) za celkovou dobu trvání. prezentace párů scén a statisticky analyzované pro každou emoční valenci (negativní, pozitivní a neutrální) podle typu páru a úrovně aktivace stimulu pomocí opakovaného měření ANOVA s populací (pacienti a zdravé kontroly) jako proměnnou mezi subjekty a aktivací úrovně (HIGH a LOW) a stimulační valence podle párů (NEG s pozitivním, NEG s neutrálním, POS s negativním, POS s neutrálním, NEU s pozitivním a NEU s negativním) jako vnitrosubjektové proměnné. Porovnání průměrů byla vyhodnocena pomocí Tukeyho post-hoc testu. Pro všechny statistické analýzy bude práh významnosti 0,05.

   Měření eye-tracking ze studie fMRI: budou extrahovány parametry podobné studii eye-tracking 1, jako je latence první sakády a rychlost a trvání fixací pro každý stimul. Budou statisticky analyzovány pomocí ANOVA s opakovanými měřeními s populací (pacienti vs. kontroly) jako proměnnou mezi subjekty a úkolem (emocionální a akční tendence), úrovní aktivace (vysoká a nízká) a valence stimulů (negativní). , pozitivní, neutrální) jako proměnné v rámci subjektu. Porovnání průměrů byla vyhodnocena pomocí Tukeyho post-hoc testu. Pro všechny statistické analýzy bude práh významnosti 0,05. Bude také zvážena korelační analýza mezi daty sledování očí a daty fMRI. Data sledování očí nám také umožní eliminovat nervové koreláty aktivace spojené s palpebrálním mrkáním.

   Údaje o chování: Reakční časy (v ms) a procento „správných“ odpovědí budou statisticky analyzovány (ANOVAs, Tuckeyho post-hoc testy) se skupinou účastníků (pacienti, kontroly) jako faktorem v rámci subjektu a úkolem, valence a aktivační úroveň podnětů jako mezisubjektové faktory.

3. Studie korelace dat Údaje z různých hodnocení (chůze, neurozobrazení, kognitivní/emoční) budou hodnoceny ve vztahu k různým klinickým proměnným (např. věk, motorické skóre atd.) a neuropsychologické proměnné pomocí korelačních analýz. Korelační studie neuropsychologického skóre se strukturálními a fyziologickými biomarkery může pomoci identifikovat nové způsoby rozlišení individuálních profilů presymptomatických HD subjektů.
4. Odhad podtypů presymptomatických subjektů HD:

Další analýzy založené na metodách statistické klasifikace budou zváženy na základě různých získaných dat (funkční, strukturální, efektivní konektivita, údaje o okulomotorické aktivitě atd.) s cílem identifikovat charakteristiky nebo indexy charakteristik, které rozlišují podtypy presymptomatické HD předměty.