Wczesne biomarkery u przedobjawowych nosicieli genów choroby Huntingtona: badanie pilotażowe (BIO-MH)

Choroba Huntingtona (HD) jest autosomalną dominującą, neurodegeneracyjną, śmiertelną chorobą spowodowaną mutacją w genie HTT (HTT)1, objawiającą się zaburzeniami neurologicznymi, psychiatrycznymi i poznawczymi. Choroba powoduje poważne upośledzenie fizyczne, funkcjonalne i społeczne, co ma ogromny wpływ na jakość życia pacjentów i ich opiekunów. Do chwili obecnej patofizjologia HD pozostaje w dużej mierze nieznana. Główną rolę w wywoływaniu objawów neuropsychiatrycznych odgrywa zwyrodnienie neuronalne zwojów podstawy mózgu. Niemniej jednak w genezie innych objawów choroby, takich jak zaburzenia układu wzrokowego, wskazuje się na udział kory mózgowej.2 Do chwili obecnej dostępne jest jedynie leczenie objawowe problemów motorycznych i psychiatrycznych u pacjentów z HD. Dziedzina badań koncentruje się obecnie na badaniu genetycznych strategii neuroprotekcyjnych zapobiegających postępowi choroby.3 Idealnym celem terapeutycznym byłoby rozpoczęcie leczenia, gdy tylko choroba stanie się objawowa, ponieważ mutacja HD występuje od urodzenia. Niestety wiek i objawy na początku są bardzo zmienne, związane głównie z wielkością mutacji4, ale nie tylko. Uważa się, że kilka innych czynników genetycznych i środowiskowych odgrywa rolę w przejściu od fazy przedobjawowej do fazy objawowej, która pozostaje w dużej mierze nieprzewidywalna.5 Co więcej, rozpoznanie objawowej HD tradycyjnie opiera się na wystąpieniu objawów motorycznych (pląsawica, dystonia, spowolnienie ruchowe, problemy z koordynacją).6 Istnieją pewne dowody na to, że subtelne zmiany strukturalne w MRI mózgu, łagodne problemy poznawcze i psychiatryczne mogą występować nawet na etapie przedobjawowym, co sugeruje, że faza objawowa może rozpocząć się przed wystąpieniem klasycznych objawów motorycznych.7 Badania kliniczne z wykorzystaniem morfologicznego i funkcjonalnego MRI niedawno wykazali wczesne zajęcie kory wzrokowej (okolica skojarzona wzrokowo, boczna kora potyliczna), co może wyjaśniać zaburzenia funkcji wzrokowo-przestrzennych i percepcji wzrokowej obserwowane już na etapie przedobjawowym i początkowym objawowym MH.8 Wzgórek górny (SC) to struktura śródmózgowia zaangażowana w integrację bodźców wzrokowych, wytwarzanie zorientowanych sakad ocznych i zadania uwagi.9 Wczesną dysfunkcję SC wykazano w przypadku innych chorób zwojów podstawy mózgu, takich jak choroba Parkinsona (PD)10 i dystonia ogniskowa.11 Struktura ta może być również wcześnie zaangażowana w patogenezę zaburzeń widzenia i zmian sakadycznych ocznych opisanych w HD.12 Dotychczas nie ma danych dotyczących stanu funkcjonalnego SC w reakcji na bodźce wzrokowe w HD.

Problemy z chodzeniem i równowagą w HD są częste w objawowym stadium choroby i stanowią główne ryzyko upadków i nieprawidłowych, mimowolnych ruchów.13 Mogą występować we wczesnym stadium choroby, z łagodnym nasileniem. Do chwili obecnej nie ma dostępnych danych na temat specyficznej oceny chodu u przedobjawowych nosicieli HD. Subtelne problemy z chodem skutkujące zmianami parametrów czasoprzestrzennych, niewykrywalne w standardowym badaniu klinicznym, mogą występować nawet u bezobjawowych nosicieli genów HD. Nowe technologie oparte na narzędziach rzeczywistości wirtualnej 3D mogą okazać się bardzo interesujące w diagnostyce bardzo wczesnych problemów z chodem u osób z HD przed objawami.

Problemy poznawcze są również częste w HD, począwszy od łagodnych zaburzeń poznawczych u osób przed wystąpieniem objawów14, aż po demencję w zaawansowanej chorobie.15 Upośledzenie funkcji poznawczych i emocjonalnych jest związane ze zwyrodnieniem zwojów podstawy mózgu w HD, stopniowo obejmującym czołowe i podkorowe obszary limbiczne.16 Wiadomo, że dane pochodzące z badania wzroku są dobrymi wskaźnikami orientacji uwagi. Ostatnio nasz zespół wykazał, że PD wiąże się szczególnie z dysfunkcją SC.10,17 Jednocześnie pacjenci z PD mają trudności z wytwarzaniem i rozpoznawaniem wyrazu twarzy i głosu oraz są mniej reaktywni na negatywne bodźce niż HS.18 Ponieważ PD i HD mają podobne dysfunkcje sieci zwojów podstawy mózgu, mogą mieć również podobne zmiany poznawcze i emocjonalne, które mogą występować od początku HD, z powodu deficytów strukturalnych i/lub funkcjonalnych w czołowych i podkorowych obszarach limbicznych. Do chwili obecnej w żadnym badaniu nie oceniano zachowań emocjonalnych i reakcji orientacji skorelowanych ze specyficznym protokołem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) u nosicieli HD przed objawami.

Cele:

Głównym celem naszego badania jest zbadanie funkcji SC w odpowiedzi na stymulację wzrokową za pomocą fMRI u nosicieli genu HD przed wystąpieniem objawów (PMGC) w porównaniu ze zdrowymi osobami (HS). Naszą główną hipotezą jest dysfunkcja SC na przedobjawowym etapie choroby (rola SC jako wczesnego biomarkera choroby).

Celami drugorzędnymi będą:

1. Badanie parametrów chodu przy użyciu sprzętu wirtualnej rzeczywistości 3D w PMGC w porównaniu z HC, aby wykazać, że są one nieprawidłowe na przedobjawowym etapie choroby.
2. Zbadanie zachowań poznawczych/emocjonalnych w PMGC w porównaniu z HC, aby wykazać, że jest to nieprawidłowe na przedobjawowym etapie choroby.
3. Aby zbadać korelację między chodem, neuroobrazowaniem, danymi poznawczymi/emocjonalnymi i różnymi zmiennymi klinicznymi i neuropsychologicznymi.
4. Aby zbadać potencjalne przedobjawowe profile podtypów u nosicieli HD, w oparciu o neuroobrazowanie, analizę korelacji ocen klinicznych i poznawczych/emocjonalnych.

Metodologia:

Nasze badanie jest prospektywnym, jednoośrodkowym badaniem pilotażowym z grupą kontrolną. Uwzględnionych zostanie dziesięć PMGC i dziesięć HS dobranych pod względem wieku (+/- 5 lat) i płci. Głównymi kryteriami włączenia będą: 1. Dla PMGC: rozpoznanie HD potwierdzone badaniami genetycznymi (triplety CAG ≥36 w genie HTT); Ujednolicona Skala Oceny Choroby Huntingtona19 Całkowity Wynik Motoryczny (UHDRS-TMS) ≤ 5; wiek 18-70 lat. 2. W przypadku HC: prawidłowe badanie neurologiczne; wiek 18-70 lat. Głównymi kryteriami wykluczenia zarówno dla PMGC, jak i HS będą: poważne aktywne choroby okulistyczne i psychiatryczne; zaburzenia funkcji poznawczych (Montreal Cognitive Assessment, wynik MoCA < 25/30); problemy z chodem związane ze schorzeniami nieneurologicznymi; przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego mózgu.

Projekt badania:

Dobór populacji do badania i włączenie do badania (V0). PMGC zostanie wybrany na Oddziale Zaburzeń Ruchu Szpitala Uniwersyteckiego w Grenoble podczas konsultacji neurogenetycznej po badaniach genetycznych przeprowadzonych w Służbie Genetyki w CHU Grenoble Alpes. HS będzie rekrutowany za pomocą ogłoszeń publikowanych na stronie internetowej CNRS poświęconej naukom o kognitywistyce (http://www.risc.cnrs.fr/), i opublikowane w Service of Neurology, laboratoriach badawczych należących do UGA oraz na stronie internetowej stowarzyszenia pacjentów HD (https://huntington.fr). Świadoma zgoda na badanie zostanie podpisana przez uczestników. Zweryfikowane zostaną kryteria włączenia i wyłączenia, a ocena neurologiczna zostanie dokonana przez doświadczonego neurologa w zaburzeniach ruchu.

Wizyta okulistyczna (V1). W PMGC i HS przeprowadzą badanie okulistyczne (pomiar ostrości wzroku, dna oka, pola widzenia). Maksymalny odstęp czasu pomiędzy V0 i V1 będzie wynosił 1 miesiąc.

Ocena neuropsychologiczna (V2). W PMGC przez doświadczonego neuropsychologa przeprowadzona zostanie pełna ocena neuropsychologiczna obejmująca: a. ocena funkcji wykonawczych za pomocą punktacji czołowej, Stroopa Delisa-Kaplana, sekwencji liter/cyfr (ustna wersja TMT); B. Ocena pamięci za pomocą WAIS IV, bloków Corsi, RL/R116 i testu Doors; C. Ocena funkcji instrumentalnych za pomocą pozycji BJLO-15, VOSP, BECS; D. Ocena behawioralna za pomocą BDI-II, LARS, SHAPS, STAI, UHDRS (część psychobehawioralna).

Sesja funkcjonalnego MRI (V3). Pacjenci przed objawami i HS przeprowadzą sesję fMRI. Odstęp czasowy pomiędzy V2 i V3 będzie wynosić od 2 tygodni do 2 miesięcy. Akwizycje fMRI będą wykonywane w ciągu 1 godziny w warunkach stymulacji wzrokowej, zgodnie z protokołem opracowanym przez nasz zespół.

Ocena chodu (V4). Podczas godzinnej wizyty na specjalnym sprzęcie 3D w Oddziale Zaburzeń Ruchu zostaną ocenione parametry chodu PGMC i HS. Odstęp czasowy pomiędzy V3 i V4 zostanie ustalony na okres od 2 tygodni do 2 miesięcy.

Ocena poznawczo-emocjonalna (V5). Badana populacja przeprowadzi dwie różne sesje eksperymentalne: jedną z wykorzystaniem eyetrackingu dla zadania polegającego na swobodnej eksploracji bodźców emocjonalnych oraz drugą z wykorzystaniem fMRI w połączeniu z eyetrackingiem dla zadań opartych na uczuciach emocjonalnych i skłonności do działania. Odstęp czasowy pomiędzy V4 i V5 będzie wynosić od 2 tygodni do 2 miesięcy.

Po V5 badanie się zakończy. Ocena neuroobrazowania Procedura neuroobrazowania obejmuje: MRI anatomiczne i perfuzyjne mózgu oraz fMRI z protokołem stymulacji wzrokowej.8 Procedura fMRI. Badania MRI będą wykonywane w ośrodku IRMaGE MRI w Grenoble przy użyciu 3-Teslaowego skanera MRI firmy Philips Achieva wyposażonego w 32-kanałową cewkę nagłowną SENSE. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby uchwycić przed oczami krzyżyk umieszczony na środku ekranu, na którym prezentowane są bodźce wzrokowe w celu kontrolowania sakad ocznych. Podczas każdej sesji funkcjonalnej PRL i ruchy gałek ocznych będą monitorowane za pomocą eye-trackera ASL 6000. Aby utrzymać i kontrolować uwagę, każdy uczestnik zostanie poinstruowany, aby nacisnąć przycisk, gdy zmieni się orientacja krzyża. Protokół stymulacji wizualnej składa się z szeregu achromatycznych szachownicy z czterema poziomami kontrastu luminancji (1%, 3%, 5% i 9%) i miganiem z częstotliwością 4 Hz na szarym tle. Każda seria fMRI składa się z czterech 12-sekundowych bloków stymulacji wzrokowej, po jednym dla każdego kontrastu (ryc. 1) i pięciu 12-sekundowych okresów fiksacji. Kompletna sesja funkcjonalnego MRI składa się z dziewięciu przebiegów skanowania, prowadzących do 36 losowych prezentacji blokowych każdego poziomu kontrastu luminancji. Sygnał sercowy jest rejestrowany pośrednio na podstawie tętna hemodynamicznego na koniuszku palca za pomocą urządzenia do pletyzmografii pulsacyjnej podłączonego do skanera MRI.

Sekwencje MRI. Podczas każdej sesji MRI zostaną przeprowadzone pomiary funkcjonalne, anatomiczne i perfuzyjne. W przypadku skanów funkcjonalnych zostanie zastosowana standardowa sekwencja obrazowania planarnego echa gradientowego. Pobiera się dwadzieścia pięć przekrojów (1,5 mm) obejmujących SC, boczne jądro kolankowe (LGN) i korę pierwotnego pola widzenia (V1). Obrazy strukturalne o wysokiej rozdzielczości zostaną uzyskane przy użyciu sekwencji 3D MP-RAGE i FGATIR ​​ważonych T1 i wykorzystane do ręcznego wyznaczania naszych obszarów zainteresowania (ROI) (rysunek 2). Do pomiaru perfuzji tkanki mózgowej wykorzystana zostanie pseudociągła sekwencja znakowania spinu tętniczego (ASL) całego mózgu.

Ocena chodu

Ocena protokołu chodu zostanie przeprowadzona przy użyciu specjalnego sprzętu 3D opracowanego przez przedsiębiorstwo Social Dreams®. Sprzęt ten jest już dostępny na rynku z dopuszczeniem CE (www.socialdreams.fr). Zastosowano go w trwających badaniach klinicznych oceniających funkcję chodu i stymulację poznawczą u pacjentów z chorobą Alzheimera w Oddziale Geriatrycznym CHU w Lyonie we Francji. Dane jeszcze nieopublikowane). Wyposażenie obejmuje:

1. PERCEPTION NEURON3 (PN3, rysunek 3): wielosensorowy, zintegrowany zestaw do rejestrowania ruchu ciała, zdolny do uchwycenia dowolnego ruchu ciała, bez ograniczeń dotyczących przestrzeni, oświetlenia i środowiska. „Zestaw nadwozia” PN3 obejmuje: Czujniki korpusu PN3 (17); Czujnik zapasowy PN3 (1); Transceiver USB PN3 (1); Paski na ciało (1 zestaw); Doki ładujące (3); Klucz licencyjny Axis Studio (1); Kabel USB-A do USB-C (3); USB-A męski na USB-C żeński; Oprogramowanie do przechwytywania i nagrywania Axis Neuron.
2. PICOG3 (rysunek 4): gogle VR 3DOF z ekranem 4K i zintegrowanym systemem audio, o sześciu stopniach swobody, zdolne śledzić ruchy głowy i ciała oraz odtwarzać je w wirtualnej rzeczywistości z realistyczną dokładnością, bez zewnętrznych czujników wymagany. Zestaw zawiera także: TP-LINK TL-WR902AC Router bez dwuzakresowego Wi-Fi AC (AC430+ N300); dotykowy tablet Lenovo Tab P11 - 11'' 2K LCD (procesor Qualcomm Snapdragon 662 8Coeurs, 4 Go de RAM, UFS 64 Go, procesor graficzny Qualcomm Adreno 610, Android 10, 4G LTE, WiFi+Bluetooth); dwa joysticki.

Parametry czasoprzestrzenne chodu będą oceniane podczas trzech różnych sesji (5 minut/sesja). Pomiędzy każdą sesją zostanie przeprowadzona 5-minutowa przerwa. Zostaną utworzone trzy różne scenariusze 3D o rosnącym poziomie trudności chodu (przeszkody, zakręty…) i wyświetlane przy użyciu zestawu słuchawkowego PICOG3 podczas każdej z trzech sesji.

Ocena poznawcza/emocjonalna

1. Sesja fMRI zostanie przeprowadzona w placówce IRMaGE MRI w Grenoble (patrz ocena neuroobrazowa).

   Bodźce: Zadanie fMRI będzie polegało na indywidualnej wizualizacji kolorowych fotografii scen naturalnych. Zdjęcia te zostaną pobrane z bazy danych obrazów wybranej do opisanego poniżej badania eyetrackingowego. Będą one obejmować 60 bodźców negatywnych, 60 bodźców pozytywnych i 60 bodźców neutralnych, podzielonych na 2 grupy bodźców: jedna grupa (gr1High) będzie obejmować wysokoaktywujące negatywne i pozytywne bodźce emocjonalne oraz bodźce neutralne, a druga grupa (gr2Blow) będzie obejmować nisko-aktywizujące aktywacja negatywnych i pozytywnych bodźców emocjonalnych oraz bodźców neutralnych.

   Bodźce będą wyświetlane na ekranie z tyłu magnesu, który uczestnicy będą mogli oglądać za pośrednictwem lustra przymocowanego do anteny o częstotliwości radiowej głowy.

   Eksperymentowanie. Eksperyment będzie trwał maksymalnie 1 godzinę, wliczając czas przygotowania, sesje i przerwy. Każdy uczestnik wykona 2x2 funkcjonalne skany MRI (łączny czas trwania 22 minuty): 2 skany zostaną wykonane z bodźcami o wysokiej aktywacji (grp1High) i 2 kolejne z bodźcami o niskiej aktywacji (grp2Blow). Kolejność skanów 2 typów bodźców (wysoka i niska aktywacja) będzie naprzemienna pomiędzy PMGC i HS. Każdy skan będzie przedstawiał serię fotografii scen naturalnych o wartościowości negatywnej, pozytywnej i neutralnej (30 sztuk każdego) oraz zdarzeń zerowych (krzyż fiksacyjny zastępujący fotografię w procesie) zgodnie z paradygmatem mieszanym. Każde zdjęcie będzie prezentowane przez 1 sekundę, przeplataną krzyżową fiksacją trwającą 1500 ms. Dwa skany każdego rodzaju bodźca zostaną rozróżnione na podstawie charakteru zadania, które ma zostać wykonane: zadanie emocjonalne lub zadanie związane z tendencją do działania. W zadaniu emocjonalnym uczestnik będzie musiał jak najszybciej i najdokładniej wskazać swoje przeżycia emocjonalne związane z każdą sceną, gdy tylko pojawi się fotografia, tj. dla każdej próby będzie musiał zdecydować, czy dana scena jest nieprzyjemna, przyjemna czy neutralna (bez emocji), naciskając odpowiedni przycisk reakcji. W zadaniu dotyczącym tendencji do działania uczestnik będzie musiał jak najszybciej i najdokładniej wskazać, jakie działanie podjąłby, gdyby znalazł się w tej sytuacji w rzeczywistości, zaraz po pojawieniu się zdjęcia, tzn. dla każdej próby będzie musiał zdecydować, czy odejdzie (ominie), zbliży się czy nie, naciskając odpowiedni przycisk reakcji. Każde zadanie będzie obejmować 3 możliwości odpowiedzi odpowiadające 3 przyciskom. Przypisanie przycisków do 3 emocji (zadanie emocjonalne) lub do 3 tendencji do działania (zadanie akcji) zostanie wcześniej wskazane uczestnikom i będzie między nimi równoważone. Odpowiedzi uczestnika i czas odpowiedzi będą rejestrowane dla każdej próby. Z każdym zadaniem uczestnicy zostaną wcześniej zaznajomieni, korzystając z innych prób treningowych niż te zastosowane w eksperymencie. Obszary mózgu odpowiadające przetwarzaniu emocjonalnemu zostaną funkcjonalnie zidentyfikowane u każdego uczestnika poprzez wykonanie 5-minutowego skanowania „lokalizatora”. Uczestnicy obejrzą fotografie i mozaiki (losowe składanie fragmentów scen) naturalnych scen o negatywnej wartościowości (sceny okaleczeń) i neutralnej wartościowości (otoczenia, domy) w oddzielnych blokach paradygmatu blokowego i zostaną poproszeni o wskazanie, kiedy następują 2 identyczne zdjęcia nawzajem. Podczas akwizycji fMRI (z wyjątkiem lokalizatora) pozycje i ruchy oczu będą rejestrowane za pomocą okulometru. Procedura kalibracji przed każdym skanem funkcjonalnym i podczas eksperymentu będzie identyczna z opisaną w poprzednim eksperymencie ze śledzeniem wzroku. Pomiędzy dwiema seriami skanów zostanie wykonany 4-minutowy anatomiczny MRI o wysokiej rozdzielczości w celu normalizacji danych MRI (rejestracja) pomiędzy skanami tego samego uczestnika i pomiędzy uczestnikami. Eksperyment w badaniu MRI zakończy się uzyskaniem 8-minutowego obrazu perfuzji i 8-minutowego obrazu dyfuzji (DTI) zoptymalizowanego pod kątem układu wzrokowego. Obraz perfuzji pozwoli nam upewnić się, że sygnał BOLD jest interpretowany w dobrych warunkach perfuzji. Podczas anatomicznego rezonansu magnetycznego i DTI uczestnicy będą oglądać film dla zabicia czasu lub, jeśli chcą, mogą zamknąć oczy. Na koniec akwizycji MRI, po przerwie, uczestnik przeprowadzi ostateczną subiektywną ocenę zdjęć emocjonalnych (200), w tym tych wykorzystanych w badaniu fMRI, przez maksymalnie 20 minut. Zadanie polegać będzie na dokładnej ocenie poziomu wartościowości, aktywacji i tendencji do działania każdej fotografii. Ocena ta pomoże udoskonalić analizę danych fMRI i stworzyć normatywną bazę danych obrazów dla pacjentów z chorobą Parkinsona de novo na potrzeby przyszłych badań.

2. Ocena eyetrackera: Ruchy oczu będą mierzone podczas sesji MRI przy użyciu kompatybilnego z MRI urządzenia EyeLink 1000 plus (SR Research). Średnica źrenic, sakady i mrugnięcia zostaną określone ilościowo za pomocą oprogramowania EyeLink. Ten sam sprzęt jest dostępny poza MRI do pomiarów kontroli behawioralnej.

Analiza statystyczna Głównym wynikiem badania jest pomiar zmian sygnału BOLD (zależnych od poziomu tlenu we krwi) za pomocą fMRI (3 tesle) w dwóch obszarach podkorowych, SC, LGN i V1, w odpowiedzi na bodźce wzrokowe, w PMGC w porównaniu z HS . Analiza sygnału BOLD dla tych trzech ROI zostanie przeprowadzona łącznie dla obu półkul. Zostanie przeprowadzona korekcja Bonferroniego pomiędzy poziomami luminancji. Test Friedmana zostanie wykorzystany do analizy skutków zmian kontrastu luminancji każdego ROI w każdej grupie. Test Manna-Whitneya zostanie wykorzystany do porównania między grupami odpowiedzi każdego ROI dla każdego kontrastu luminancji. Analiza wariancji (ANOVA) zostanie wykorzystana do oceny danych dotyczących perfuzji mózgowej w obrębie grup i regionów zainteresowań oraz pomiędzy nimi (SC, LGN i V1). Ponieważ SC bierze również udział w kontroli dobrowolnych i odruchowych sakad gałkowych, podczas badania MRI będziemy badać ruchy gałek ocznych. Liczba sakad dla każdego uczestnika zostanie obliczona na podstawie analizy sygnału okoruchowego. Liczba pomyślnych wykryć centralnych zmian krzyżowych podczas zadania uwagi pomiędzy obiema grupami zostanie przeanalizowana za pomocą testu Manna-Whitneya.

Jeśli chodzi o wielkość próby, nasze poprzednie badanie wykazało, że w przypadku stosowania naszego specyficznego paradygmatu fMRI na 20 osobach wielkość efektu była wystarczająca, aby umożliwić solidną analizę statystyczną modulacji sygnału BOLD w interesujących nas strukturach wzrokowych8. Analiza mocy przeprowadzona w obu grupach badawczych pokazuje, że liczba zaangażowanych osób pozwala na wyciągnięcie miarodajnych wniosków (moc G = 0,94). Wszelkie analizy statystyczne zostaną wykonane przez Zespół Neuroobrazowania (platforma badawcza IRMAGE, GIN).

Wyniki wtórne to:

1. Pomiar parametrów czasoprzestrzennych chodu (czas pozycji, czas zamachu, czas podwójnego podparcia, czas kroku, długość kroku i długość kroku) podczas trzech różnych, trudnych scenariuszy wizualnych 3D chodu w PMGC w porównaniu z HS. Analiza tych danych zostanie przeprowadzona przy użyciu dedykowanego oprogramowania Axis Neuron oraz pakietu oprogramowania do analizy układu mięśniowo-szkieletowego opracowanego w programie MATLAB®.

2. Porównanie miar behawioralnych, czasów reakcji i zgodnych wskaźników odpowiedzi między PMGC i HS.

   Sesja śledzenia wzroku: Średni współczynnik orientacji pierwszej sakady i średnie opóźnienie pierwszej sakady będą analizowane statystycznie dla każdej wartościowości emocjonalnej zgodnie z poziomem aktywacji i typem pary, przy użyciu ANOVA z powtarzanymi pomiarami z populacją (pacjenci i zdrowi ludzie kontrolni) jako zmienną międzyosobniczą i poziom aktywacji (WYSOKI i NISKI) oraz wartościowość bodźca według par (NEG z dodatnim, NEG z neutralnym, POS z ujemnym, POS z neutralnym, NEU z dodatnim i NEU z ujemnym) jako zmienne wewnątrzobiektowe. Porównania średnich oceniano za pomocą testu post-hoc Tukeya. Dla wszystkich analiz statystycznych próg istotności będzie wynosić 0,05. Jeśli chodzi o inne parametry okoruchowe, rozważone zostaną dwa poziomy analizy: analiza całkowitego czasu trwania prezentacji par bodźców oraz analiza według okresu czasu. Dla każdego uczestnika i każdego warunku eksperymentalnego (rodzaj par, intensywność bodźców) w całym czasie trwania zostaną obliczone średnie wartości różnych branych pod uwagę parametrów (czas trwania fiksacji, szybkość i rozproszenie sakad oka dla każdego bodźca z każdej pary). prezentacji par scen i analizowanych statystycznie dla każdej wartościowości emocjonalnej (ujemnej, pozytywnej i neutralnej) zgodnie z typem pary i poziomem aktywacji bodźca przy użyciu powtarzanej analizy ANOVA z populacją (pacjenci i zdrowi kontrolni) jako zmienną międzyosobniczą i aktywacją poziom (WYSOKI i NISKI) oraz wartościowość bodźca według par (NEG z dodatnim, NEG z neutralnym, POS z ujemnym, POS z neutralnym, NEU z dodatnim i NEU z ujemnym) jako zmienne wewnątrzobiektowe. Porównania średnich oceniano za pomocą testu post-hoc Tukeya. Dla wszystkich analiz statystycznych próg istotności będzie wynosić 0,05.

   Pomiary eyetrackingowe z badania fMRI: zostaną wyodrębnione parametry podobne do badania eyetrackingowego nr 1, takie jak opóźnienie pierwszej sakady oraz częstotliwość i czas trwania fiksacji każdego bodźca. Zostaną one poddane analizie statystycznej przy użyciu powtarzanej pomiaru ANOVA z populacją (pacjenci vs grupa kontrolna) jako zmienną międzyosobniczą oraz zadaniem (skłonność emocjonalna i skłonność do działania), poziomem aktywacji (wysoki i niski) oraz wartościowością bodźców (ujemna). , dodatni, neutralny) jako zmienne wewnątrzobiektowe. Porównania średnich oceniano za pomocą testu post-hoc Tukeya. Dla wszystkich analiz statystycznych próg istotności będzie wynosić 0,05. Rozważone zostaną również analizy korelacji między danymi ze śledzenia wzroku a danymi fMRI. Dane ze śledzenia wzroku pozwolą nam również wyeliminować neuronalne korelaty aktywacji powiązanej z mrugnięciami powiek.

   Dane behawioralne: Czas reakcji (w ms) i procent „poprawnych” odpowiedzi zostaną przeanalizowane statystycznie (ANOVA, testy post-hoc Tuckeya) z grupą uczestników (pacjenci, kontrola) jako czynnikiem wewnątrzobiektowym i zadaniem, wartościowość i poziom aktywacji bodźców jako czynniki międzyobiektowe.

3. Badanie korelacji danych Dane z różnych ocen (chodu, neuroobrazowania, funkcji poznawczych/emocjonalnych) zostaną ocenione w odniesieniu do różnych zmiennych klinicznych (np. wiek, wyniki motoryczne itp.) i zmienne neuropsychologiczne przy użyciu analiz korelacji. Korelacyjne badanie wyników neuropsychologicznych z biomarkerami strukturalnymi i fizjologicznymi może pomóc w zidentyfikowaniu nowych sposobów rozróżniania indywidualnych profili osób z HD przed objawami.
4. Ocena podtypów pacjentów z HD przed objawami:

Inne analizy oparte na metodach klasyfikacji statystycznej zostaną rozważone na podstawie różnych uzyskanych danych (funkcjonalnych, strukturalnych, efektywnych połączeń, danych dotyczących aktywności okoruchowej itp.) w celu zidentyfikowania cech lub wskaźników cech odróżniających podtypy przedobjawowej HD tematy.