Varhaiset biomarkkerit Huntingtonin taudin geenin kantajissa: pilottitutkimus (BIO-MH)

Huntingtonin tauti (HD) on autosomaalinen dominantti, neurodegeneratiivinen, kuolemaan johtava sairaus, jonka aiheuttaa hungtingtiini (HTT) -geenin mutaatio1, joka ilmenee neurologisina, psykiatrisina ja kognitiivisina häiriöinä. Sairaus aiheuttaa vakavan fyysisen, toiminnallisen ja sosiaalisen vamman, jolla on suuri vaikutus potilaiden ja heidän hoitajiensa elämänlaatuun. Toistaiseksi HD:n patofysiologia on suurelta osin tuntematon. Tyviganglioiden hermosolujen rappeutuminen on ensisijainen rooli neuropsykiatristen oireiden aiheuttamisessa. Siitä huolimatta aivokuoren osallistuminen on herättänyt sairauden muiden oireiden, kuten näköjärjestelmän häiriöiden, synnyssä. Toistaiseksi HD-potilaiden motorisiin ja psykiatrisiin ongelmiin on saatavilla vain oireenmukaista hoitoa. Tutkimusala keskittyy nyt geneettisten neuroprotektiivisten strategioiden tutkimiseen taudin etenemisen estämiseksi.3 Ihanteellinen terapeuttinen tavoite olisi aloittaa hoito heti, kun sairaus on oireellista, koska HD-mutaatio on läsnä syntymästä lähtien. Valitettavasti ikä ja oireet alkaessa ovat hyvin vaihtelevia, liittyvät pääasiassa mutaation kokoon4, mutta eivät pelkästään. Useilla muilla geneettisillä ja ympäristötekijöillä uskotaan olevan rooli siirtymisessä oireista edeltävästä vaiheesta oireenmukaiseen vaiheeseen, mikä on suurelta osin arvaamatonta. Lisäksi oireisen HD:n diagnoosi perustuu perinteisesti motoristen oireiden alkamiseen (korea, dystonia, bradykinesia, koordinaatiohäiriöt). On olemassa näyttöä siitä, että hienovaraisia ​​rakenteellisia aivojen MRI-muutoksia, lieviä kognitiivisia ja psykiatrisia ongelmia voi esiintyä jopa oireita edeltävässä vaiheessa, mikä viittaa siihen, että oireinen vaihe voisi alkaa ennen klassisten motoristen oireiden ilmaantumista.7 Kliiniset tutkimukset, joissa käytetään morfologista ja toiminnallista MRI:tä ovat äskettäin osoittaneet visuaalisen aivokuoren varhaista osallistumista (alue visuaalinen assosiaatio, lateraalinen takaraivokuori), mikä voi selittää visuospatiaalisen toiminnan ja visuaalisen havainnon häiriöt, jotka on havaittu jo MH.8:n oireiden edeltävässä ja alkuoireisessa vaiheessa Supercolliculus (SC) on väliaivorakenne, joka osallistuu visuaalisten ärsykkeiden integrointiin, suuntautuneiden okulaaristen sakkadien ja huomiotehtävien luomiseen.9 SC:n varhainen toimintahäiriö on osoitettu muissa tyviganglioiden sairauksissa, kuten Parkinsonin taudissa (PD)10 ja fokaalisessa dystoniassa.11 Tämä rakenne voi myös olla varhaisessa vaiheessa mukana HD:ssä kuvattujen näköhäiriöiden ja silmän sakkadisten muutosten patogeneesissä. Tähän mennessä ei ole tietoa SC:n toiminnallisesta tilasta vasteena visuaalisiin ärsykkeisiin HD:ssä.

Kävely- ja tasapainoongelmat ovat yleisiä taudin oireellisessa vaiheessa, mikä on suuri kaatumisriski sekä epänormaalit tahattomat liikkeet.13 Ne voivat esiintyä taudin alkuvaiheessa ja vaikeusaste on lievä. Toistaiseksi ei ole saatavilla tietoja tietystä kävelyn arvioinnista oireista edeltäneillä HD-kantajilla. Hienovaraisia ​​kävelyongelmia, jotka johtavat spatiotemporaalisten parametrien muutoksiin, joita ei voida havaita tavallisella kliinisellä tutkimuksella, saattaa esiintyä jopa oireettomilla HD-geenin kantajilla. Uudet 3D-virtuaalitodellisuustyökaluihin perustuvat tekniikat voisivat olla erittäin kiinnostavia diagnosoitaessa hyvin varhaisia ​​kulkuhäiriöitä esioireista kärsivillä HD-kohteilla.

Kognitiiviset ongelmat ovat yleisiä myös HD:ssä, ja ne vaihtelevat lievästä kognitiivisesta heikentymisestä ennen ilmenemistä koehenkilöillä14 pitkälle edenneen taudin dementiaan.15 Kognitiivinen ja emotionaalinen heikkeneminen liittyy HD:n tyviganglioiden rappeutumiseen, johon liittyy asteittain frontaalisia ja subkortikaalisia limbisiä alueita.16 Silmänseurantadatan tiedetään olevan hyviä huomion suuntaamisen merkkejä. Viime aikoina tiimimme on osoittanut, että PD liittyy erityisesti SC:n toimintahäiriöön.10,17 Samanaikaisesti PD-potilailla on vaikeuksia tuottaa ja tunnistaa kasvojen ja äänen emotionaalisia ilmeitä, ja he ovat vähemmän reagoivia negatiivisiin ärsykkeisiin kuin HS.18 Koska PD:llä ja HD:llä on samanlaisia ​​tyviganglioiden verkoston toimintahäiriöitä, niillä voi olla myös samanlaisia ​​kognitiivisia ja emotionaalisia muutoksia, joita voi esiintyä HD:n alkamisesta lähtien, mikä johtuu rakenteellisista ja/tai toiminnallisista puutteista frontaalisilla ja subkortikaalisilla limbisilla alueilla. Tähän mennessä mikään tutkimus ei ole tutkinut emotionaalista käyttäytymistä ja suuntautumisreaktioita, jotka korreloivat spesifisen funktionaalisen MRI (fMRI) -protokollan kanssa esi-oireisia HD-kantajia.

Tavoitteet:

Tutkimuksemme ensisijaisena tavoitteena on tutkia SC:n toimintaa vasteena visuaaliseen stimulaatioon käyttämällä fMRI:tä premanifestin HD-geenin kantajissa (PMGC) verrattuna terveisiin koehenkilöihin (HS). Päähypoteesimme on SC:n toimintahäiriö taudin oireista edeltävässä vaiheessa (SC:n rooli taudin varhaisena biomarkkerina).

Toissijaisia ​​tavoitteita ovat:

1. Tutkia kävelyparametreja käyttämällä 3D-virtuaalitodellisuuslaitteita PMGC:ssä verrattuna HC:hen, osoittamaan, että ne ovat epänormaaleja taudin oireista edeltävässä vaiheessa.
2. Tutkia kognitiivista/emotionaalista käyttäytymistä PMGC:ssä verrattuna HC:hen ja osoittaa, että se on epänormaalia taudin oireista edeltävässä vaiheessa.
3. Tutkia korrelaatiota kävelyn, neurokuvantamisen, kognitiivisten/emotionaalisten tietojen ja erilaisten kliinisten ja neuropsykologisten muuttujien välillä.
4. Tutkia mahdollisia esisymptomaattisia alatyyppiprofiileja HD-kantajilla neurokuvauksen, kliinisen, kognitiivisen/emotionaalisen arvioinnin korrelaatioanalyysin perusteella.

Metodologia:

Tutkimuksemme on prospektiivinen, yhden keskuksen tapauskontrolli, pilottitutkimus. Mukana on kymmenen PMGC:tä ja kymmenen ikä (+/- 5 vuotta) ja sukupuolen mukaan sovitettua HS:ää. Tärkeimmät osallistumiskriteerit ovat: 1. PMGC: HD-diagnoosi vahvistettu geneettisellä testauksella (CAG-tripletit ≥36 HTT-geenissä); Unified Huntington Disease Rating Scale19 Motor Score (UHDRS-TMS) ≤ 5; ikä 18-70 vuotta. 2. HC: normaali neurologinen tutkimus; ikä 18-70 vuotta. Tärkeimmät poissulkemiskriteerit sekä PMGC:lle että HS:lle ovat: merkittävät oftalmologiset ja psykiatriset aktiiviset sairaudet; kognitiivinen heikentyminen (Montreal Cognitive Assessment, MoCA-pisteet < 25/30); ei-neurologisiin tiloihin liittyvät kävelyongelmat; aivojen MRI:n vasta-aiheet.

Opintojen suunnittelu:

Tutkimuspopulaation valinta ja sisällyttäminen tutkimukseen (V0). PMGC valitaan Grenoble University Hospitalin liikehäiriöyksikössä neurogeneettisessä konsultaatiossa CHU Grenoble Alpesin genetiikkapalvelussa suoritetun geneettisen testauksen jälkeen. HS rekrytoidaan CNRS:n kognitiivisen tieteen verkkosivuilla (http://www.risc.cnrs.fr/) julkaistujen ilmoitusten avulla, ja julkaistu Service of Neurologyssa, UGA:n tutkimuslaboratorioissa ja HD-potilasyhdistyksen verkkosivuilla (https://huntington.fr). Osallistujat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen tutkimukseen. Sisällys- ja poissulkemiskriteerit tarkistetaan ja neurologisen arvioinnin tekee kokenut liikehäiriöiden neurologi.

Silmälääkärikäynti (V1). PMGC ja HS tekevät oftalmologisen tutkimuksen (näöntarkkuuden, silmänpohjan, näkökentän mittaus). V0:n ja V1:n välinen enimmäisaikaväli on 1 kuukausi.

Neuropsykologinen arviointi (V2). Kokenut neuropsykologi suorittaa täydellisen neuropsykologisen arvioinnin PMGC:ssä liikehäiriöissä, mukaan lukien: a. toimeenpanotoimintojen arviointi etupisteen perusteella, Stroop Delis-Kaplan, kirjain/numerosarja (TMT:n suullinen versio); b. Muistin arviointi WAIS IV:llä, Corsi-lohkoilla, RL/R116:lla ja Doors-testillä; c. Instrumentaalisten toimintojen arviointi BJLO-15-elementeillä, VOSP, BECS; d. Käyttäytymisen arviointi BDI-II:lla, LARS:illa, SHAPS:illa, STAI:lla, UHDRS:llä (psyko-käyttäytymisosa).

Funktionaalinen MRI-istunto (V3). Esioireiset henkilöt ja HS suorittavat fMRI-istunnon. Aikaväli V2:n ja V3:n välillä asetetaan 2 viikon ja 2 kuukauden välille. FMRI-kuvaukset suoritetaan 1 tunnin ajan visuaalisen stimulaation alaisena tiimimme kehittämän protokollan mukaisesti.

Kävelyarviointi (V4). PGMC:n ja HS:n kävelyparametrit arvioidaan 1 tunnin käynnin aikana erityisellä 3D-laitteella liikehäiriöyksikössä. Aikaväli V3:n ja V4:n välillä asetetaan 2 viikon ja 2 kuukauden välille.

Kognitiivinen/emotionaalinen arviointi (V5). Tutkimuspopulaatio suorittaa kaksi erilaista kokeellista istuntoa: yksi käyttää katseenseurantaa tehtävään, jossa tutkitaan vapaasti emotionaalisia ärsykkeitä, ja toinen käyttää fMRI:tä yhdistettynä katseenseurantaan emotionaalisiin tunteisiin ja toimintataipumukseen perustuvissa tehtävissä. Aikaväli V4:n ja V5:n välillä asetetaan 2 viikon ja 2 kuukauden välille.

V5:n jälkeen tutkimus päättyy. Neurokuvantamisen arviointi Neurokuvausmenettely sisältää: aivojen anatomisen ja perfuusio-MRI:n sekä fMRI:n visuaalisen stimulaatioprotokollan kanssa.8 fMRI-menettely. MRI-hankinnat suoritetaan IRMaGE MRI -laitoksessa Grenoblessa käyttämällä koko kehon 3-Tesla Philips Achieva MRI-skanneria, joka on varustettu 32-kanavaisella SENSE-pääkelalla. Osallistujia opastetaan kiinnittämään silmiensä eteen näytön keskelle risti, jolle esitetään visuaaliset ärsykkeet silmäsakkadien ohjaamiseksi. Jokaisen toiminnallisen istunnon aikana PRL:ää ja silmien liikkeitä seurataan ASL 6000 -silmänseurantalaitteella. Huomion ylläpitämiseksi ja hallitsemiseksi kutakin osallistujaa kehotetaan painamaan nappia, kun ristin suunta muuttuu. Visuaalinen stimulaatioprotokolla sisältää sarjan akromaattisia shakkitauluja, joissa on neljä luminanssikontrastitasoa (1%, 3%, 5% ja 9%) ja jotka vilkkuvat 4 Hz:n taajuudella harmaalla taustalla. Jokainen fMRI-ajo koostuu neljästä 12 sekunnin visuaalisen stimulaation lohkosta, yksi kullekin kontrastille (kuva 1), ja viidestä 12 sekunnin kiinnitysvälistä. Täydellinen toiminnallinen MRI-istunto koostuu yhdeksästä skannausajosta, jotka johtavat 36 satunnaistettuun lohkoesitykseen jokaisesta luminanssikontrastitasosta. Sydänsignaali tallennetaan epäsuorasti sormenpäässä olevan hemodynaamisen pulssin perusteella käyttämällä magneettikuvauslaitteeseen kiinnitettyä pulssipletysmografiayksikköä.

MRI-sekvenssit. Funktionaaliset, anatomiset ja perfuusiomittaukset suoritetaan jokaisen MRI-istunnon aikana. Toiminnallisissa skannauksissa käytetään tavallista gradienttikaikutasokuvaussekvenssiä. Otetaan 25 viipaletta (1,5 mm), jotka kattavat SC:n, lateraalisen geniculate-ytimen (LGN) ja ensisijaisen näköalueen aivokuoren (V1). Korkearesoluutioisia rakennekuvia hankitaan käyttämällä T1-painotettuja 3D MP-RAGE- ja FGATIR-sekvenssejä, ja niitä käytetään kiinnostavien alueiden (ROI) manuaaliseen rajaamiseen (kuva 2). Aivokudoksen perfuusion mittaamiseen käytetään koko aivojen pseudo-jatkuvaa valtimoiden spin-leimaussekvenssiä (ASL).

Kävelyarviointi

Kävelyprotokollan arviointi suoritetaan Social Dreams® -yrityksen kehittämällä 3D-spesifisellä laitteistolla. Tämä laite on jo saatavilla markkinoilla CE-luvalla (www.socialdreams.fr). Sitä on sovellettu meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa on tutkittu Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden kävelytoimintoja ja kognitiivista stimulaatiota Lyonin CHU:n Geriatric Servicessä Ranskassa. Tietoja ei ole vielä julkaistu). Varustus sisältää:

1. PERCEPTION NEURON3 (PN3, kuva 3): kehon monianturi-liikkeenkaappausjärjestelmä, joka pystyy tallentamaan minkä tahansa kehon liikkeen ilman tilan, valaistuksen tai ympäristön rajoituksia. PN3 " Body Kit " sisältää: PN3 Body Sensors (17); PN3 vara-anturi (1); PN3 USB-lähetin-vastaanotin (1); Vartalohihnat (1 sarja); Lataustelakat (3); Axis Studio License dongle (1); USB-A–USB-C-kaapeli (3); USB-A uros USB-C naaras; Axis Neuron -kaappaus- ja tallennusohjelmisto.
2. PICOG3 (kuva 4): 3DOF VR -kuulokkeet 4K-näytöllä ja integroidulla äänijärjestelmällä, kuudella vapausasteella, jotka pystyvät seuraamaan sekä pään että vartalon liikkeitä ja toistamaan ne virtuaalitodellisuudessa realistisella tarkkuudella, ilman ulkoisia antureita tarvitaan. Pakkaus sisältää myös: TP-LINK TL-WR902AC Routeur sans fil Dual-Band Wi-Fi AC (AC430+ N300); kosketusnäyttö Tablette Lenovo Tab P11 - 11" 2K LCD (Prosessori Qualcomm Snapdragon 662 8Coeurs, 4 Go de RAM, UFS 64 Go, Qualcomm Adreno 610 GPU, Android 10, 4G LTE, WiFi+Bluetooth); kaksi ohjaussauvaa.

Kävelyn spatiotemporaaliset parametrit arvioidaan kolmen eri istunnon aikana (5 minuuttia/istunto). Jokaisen istunnon välillä pidetään 5 minuutin tauko. Luodaan kolme erilaista 3D-skenaariota, joissa kävelyn vaikeustasot kasvavat (esteet, käännökset…) ja projisoidaan käyttämällä PICOG3-kuulokkeita jokaisessa kolmessa istunnossa.

Kognitiivinen/emotionaalinen arviointi

1. fMRI-istunto suoritetaan IRMaGE MRI -laitoksessa Grenoblessa (katso hermokuvantamisarviointi).

   Stimulit: fMRI-tehtävä sisältää luonnollisten kohtausten värivalokuvien yksilöllisen visualisoinnin. Nämä valokuvat otetaan kuvatietokannasta, joka on valittu alla kuvattuun katseenseurantatutkimukseen. Niihin kuuluu 60 negatiivista ärsykettä, 60 positiivista ärsykettä ja 60 neutraalia ärsykettä, jotka on jaettu kahteen ärsykeryhmään: yksi ryhmä (gr1High) sisältää korkean aktivoitumisen negatiiviset ja positiiviset emotionaaliset ärsykkeet ja neutraalit ärsykkeet ja toinen ryhmä (gr2Blow) sisältää matalat ärsykkeet. negatiivisten ja positiivisten tunneärsykkeiden ja neutraalien ärsykkeiden aktivointi.

   Ärsykkeet heijastetaan magneetin takana olevalle näytölle, jota osallistujat voivat katsella pään radiotaajuusantenniin kiinnitetyn peilin kautta.

   Kokeilu. Kokeilu kestää enintään 1 tunnin, mukaan lukien asennusaika, istunnot ja tauot. Jokainen osallistuja tekee 2x2 toiminnallista MRI-kuvausta (kokonaiskesto 22 minuuttia): 2 skannausta tehdään korkea-aktivaatioärsykkeillä (grp1High) ja 2 muuta matala-aktivaatioärsykkeillä (grp2Blow). Kahden ärsyketyypin (korkea ja matala aktivaatio) skannausjärjestys vaihdetaan PMGC:n ja HS:n välillä. Jokainen skannaus esittää peräkkäin valokuvia luonnollisista kohtauksista, joissa on negatiivinen, positiivinen ja neutraali valenssi (30 kutakin) ja nollatapahtumia (kiinnitysristi korvaa valokuvan kokeessa) sekamallin mukaisesti. Kutakin valokuvaa esitetään 1 sekunnin ajan, ja sen välissä on 1500 ms kestävä fiksaatioristi. Jokaisen ärsyketyypin 2 skannausta erotetaan suoritettavan tehtävän luonteen mukaan: tunnetehtävä tai toimintataipumustehtävä. Emotionaalisessa tehtävässä osallistujan tulee ilmaista tunnekokemuksensa jokaisen kohtauksen kohdalla mahdollisimman nopeasti ja tarkasti heti valokuvan ilmestyessä, eli hänen on päätettävä jokaisessa kokeessa, onko kohtaus epämiellyttävä, miellyttävä vai neutraali. (ei tunteita) painamalla vastaavaa vastauspainiketta. Toimintataipumustehtävän aikana osallistujan on mahdollisimman nopeasti ja tarkasti ilmoitettava toiminta, johon hän ryhtyisi, jos hän todellisuudessa olisi mukana tässä tilanteessa, niin pian kuin mahdollista valokuvan ilmestyessä, eli hänen on päätettävä jokaisen kokeen osalta, siirtyisikö hän pois (välttämään), lähestyisikö vai ei liikkuisi, painamalla vastaavaa vastauspainiketta. Jokainen tehtävä sisältää 3 vastausvaihtoehtoa, jotka vastaavat 3 painikkeen valintaa. Painikkeiden kohdistaminen 3 tunteeseen (emotionaalinen tehtävä) tai 3 toimintataipumukseen (toimintatehtävä) ilmoitetaan osallistujille etukäteen ja se tasapainotetaan osallistujien kesken. Osallistujan vastaukset ja vastausajat kirjataan jokaiselle kokeelle. Osallistujat tutustutaan jokaiseen tehtävään etukäteen käyttämällä erilaisia ​​harjoituskokeita kuin kokeessa. Tunteiden käsittelyyn selektiiviset aivojen alueet tunnistetaan toiminnallisesti jokaiselle osallistujalle suorittamalla 5 minuutin "localizer"-skannaus. Osallistujat tarkastelevat valokuvia ja sekakuvia (kohtausosien satunnainen kokoonpano) negatiivisen valenssin (silpomisen kohtaukset) ja neutraalin valenssin (ympäristöt, talot) luonnollisista kohtauksista lohkoparadigman erillisissä lohkoissa ja heitä pyydetään ilmoittamaan, kun seuraa 2 identtistä valokuvaa. toisiaan. Silmien asennot ja liikkeet tallennetaan okulometrin avulla koko fMRI-hakujen ajan (paitsi paikantimen aikana). Kalibrointimenettely ennen jokaista toiminnallista skannausta ja kokeen aikana on identtinen edellisessä katseenseurantakokeessa kuvatun kanssa. Kahden skannaussarjan välillä otetaan 4 minuutin korkearesoluutioinen anatominen MRI, jotta magneettikuvaustiedot (rekisteröinti) normalisoituvat saman osallistujan skannausten välillä ja osallistujien välillä. MRI:n koeajo saatetaan päätökseen hankkimalla 8 minuutin perfuusiokuva ja 8 minuutin diffuusiokuvaus (DTI), joka on optimoitu näköjärjestelmälle. Perfuusiokuvan avulla voimme varmistaa, että BOLD-signaali tulkitaan hyvissä perfuusio-olosuhteissa. Anatomisen MRI:n ja DTI:n aikana osallistujat katsovat elokuvaa ajanvietteeksi tai voivat halutessaan sulkea silmänsä. MRI-tutkimusten päätyttyä, tauon jälkeen, osallistuja suorittaa viimeisen subjektiivisen arviointitehtävän tunnevalokuvista (200), mukaan lukien fMRI-tutkimuksessa käytetyt valokuvat, enintään 20 minuutin ajan. Tehtävänä on arvioida tarkasti kunkin valokuvan valenssitaso, aktivointi ja toimintataipumus. Tämä arviointi auttaa tarkentamaan fMRI-tietojen analyyseja ja luomaan normatiivisen kuvatietokannan de novo Parkinson -potilaille tulevia tutkimuksia varten.

2. Eyetracker-arviointi: Silmien liikkeet mitataan MRI-istuntojen aikana käyttämällä MRI-yhteensopivaa EyeLink 1000 plus -laitetta (SR Research). Pupillien halkaisija, sakkadit ja silmänräpäykset mitataan EyeLink-ohjelmistolla. Sama laitteisto on saatavilla myös MRI:n ulkopuolella käyttäytymisen ohjausmittauksiin.

Tilastollinen analyysi Tutkimuksen ensisijainen tulos on BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) -signaalin muutosten mittaaminen fMRI:llä (3 Tesla) kahdella aivokuoren alueella, SC, LGN ja V1 vasteena visuaalisiin ärsykkeisiin, PMGC:ssä verrattuna HS:ään. . Näiden kolmen ROI:n BOLD-signaalin analyysi tehdään molemmille pallonpuoliskoille yhdessä. Luminanssitasojen välinen Bonferroni-korjaus suoritetaan. Friedman-testiä käytetään kunkin ryhmän kunkin ROI:n luminanssikontrastimuutosten vaikutusten analysointiin. Mann-Whitney-testiä käytetään vertaamaan ryhmien välillä kunkin ROI:n vastetta kullekin luminanssikontrastille. Varianssianalyysiä (ANOVA) käytetään aivojen perfuusiotietojen arvioimiseen kiinnostuksen kohteiden ryhmien ja alueiden sisällä ja välillä (SC, LGN ja V1). Koska SC on mukana myös vapaaehtoisten ja refleksiivisten silmäsakkadien hallinnassa, tutkimme silmien liikkeitä MRI-tutkimuksen aikana. Sakkadien lukumäärä kullekin osallistujalle lasketaan silmämotoristen signaalien analyysistä. Keskeisten ristimuutosten onnistuneiden havaitsemismäärät huomiotehtävän aikana kahden ryhmän välillä analysoidaan Mann-Whitney-testillä.

Mitä tulee otoskoon, edellinen tutkimuksemme osoitti, että kun käytimme erityistä fMRI-paradigmaamme 20 yksilöllä, vaikutuskoko oli riittävä mahdollistamaan BOLD-signaalin modulaation vankan tilastollisen analyysin kiinnostavissa visuaalisissa rakenteissa8. Kahdessa tutkimusryhmässä suoritettu tehoanalyysi osoittaa, että mukana olevien koehenkilöiden lukumäärä voisi mahdollistaa pätevien johtopäätösten tekemisen (G-teho = 0,94). Neuroimaging Team (IRMAGE-tutkimusalusta, GIN) suorittaa kaiken tilastollisen analyysin.

Toissijaiset tulokset ovat:

1. Kävelyn spatiotemporaalisten parametrien (asennon aika, keinumisaika, kaksoistukiaika, askelaika, askelpituus ja askelpituus) mittaus PMGC:n kolmen erilaisen kävelyn haastavan 3D-visuaalisen skenaarion aikana verrattuna HS:ään. Näiden tietojen analysointi suoritetaan käyttämällä Axis Neuron -ohjelmistoa ja MATLAB®:ssa kehitettyä tuki- ja liikuntaelinanalyysiohjelmistopakettia.

2. PMGC:n ja HS:n käyttäytymismittareiden, reaktioaikojen ja kongruenttivasteen vertailu.

   Katseenseurantaistunto: Keskimääräinen ensimmäisen sakkadin suuntautumisnopeus ja keskimääräinen ensimmäisen sakkadin latenssi analysoidaan tilastollisesti kunkin tunnevalenssin osalta aktivaatiotason ja parityypin mukaan käyttäen toistuvia mittauksia ANOVA:lla populaatiolla (potilaat ja terveet kontrollit) koehenkilöiden välisenä muuttujana ja aktivaatiotaso (HIGH ja LOW) ja ärsykevalenssi parien (NEG positiivisella, NEG neutraalilla, POS negatiivisella, POS neutraalilla, NEU positiivisella ja NEU negatiivisella) mukaan koehenkilöiden sisäisinä muuttujina. Keskiarvojen vertailut arvioitiin käyttämällä Tukeyn post-hoc -testiä. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä merkitsevyyskynnys on 0,05. Mitä tulee muihin okulomotorisiin parametreihin, otetaan huomioon kaksi analyysitasoa: analyysi ärsykeparien esittämisen kokonaiskestosta ja ajanjakson mukaan. Kullekin osallistujalle ja jokaiselle koetilanteelle (parien tyypit, ärsykkeiden intensiteetti) lasketaan tarkasteltujen eri parametrien keskiarvot (fiksaatioiden kesto, silmälaukkujen nopeus ja hajonta kunkin parin kunkin ärsykkeen osalta) kokonaiskestolle. kohtausparien esittäminen ja analysoitu tilastollisesti kunkin tunnevalenssin (negatiivinen, positiivinen ja neutraali) osalta parityypin ja ärsykkeen aktivaatiotason mukaan käyttäen toistuvia mittauksia ANOVA:lla populaatiolla (potilaat ja terveet kontrollit) koehenkilöiden välisenä muuttujana ja aktivaatio taso (HIGH ja LOW) ja ärsykevalenssi parien (NEG positiivisella, NEG neutraalilla, POS negatiivisella, POS neutraalilla, NEU positiivisella ja NEU negatiivisella) mukaan koehenkilöiden sisäisinä muuttujina. Keskiarvojen vertailut arvioitiin käyttämällä Tukeyn post-hoc -testiä. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä merkitsevyyskynnys on 0,05.

   FMRI-tutkimuksen katseenseurantamittaukset: Poimitaan parametrit, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin katseenseurantatutkimuksessa 1, kuten ensimmäisen sakkadin latenssi ja kunkin ärsykkeen kiinnittymisnopeus ja kesto. Ne analysoidaan tilastollisesti käyttäen toistuvien mittausten ANOVAa, jossa väestö (potilaat vs kontrollit) on koehenkilöiden välinen muuttuja ja tehtävä (emotionaalinen ja toimintataipumus), aktivaatiotaso (korkea ja matala) ja ärsykkeiden valenssi (negatiivinen). , positiivinen, neutraali) subjektien sisäisinä muuttujina. Keskiarvojen vertailut arvioitiin käyttämällä Tukeyn post-hoc -testiä. Kaikissa tilastollisissa analyyseissä merkitsevyyskynnys on 0,05. Myös katseenseurantatietojen ja fMRI-tietojen välisiä korrelaatioanalyysejä harkitaan. Silmänseurantatietojen avulla voimme myös eliminoida silmänräpäyksiin liittyvät aktivoinnin hermokorrelaatit.

   Käyttäytymistiedot: Reaktioajat (ms) ja "oikeiden" vasteiden prosenttiosuus analysoidaan tilastollisesti (ANOVA:t, Tuckey post-hoc -testit) osallistujaryhmän (potilaat, kontrollit) kanssa koehenkilöiden sisäisenä tekijänä ja tehtävänä, ärsykkeiden valenssi ja aktivaatiotaso koehenkilöiden välisinä tekijöinä.

3. Tietojen korrelaatiotutkimus Erilaisten arvioiden (kävely, hermokuvaus, kognitiivinen/emotionaalinen) tiedot arvioidaan suhteessa erilaisiin kliinisiin muuttujiin (esim. ikä, motoriset pisteet jne.) ja neuropsykologiset muuttujat käyttämällä korrelaatioanalyysejä. Neuropsykologisten pisteiden korrelaatiotutkimus rakenteellisten ja fysiologisten biomarkkerien kanssa voi auttaa tunnistamaan uusia tapoja erottaa esi-oireisten HD-potilaiden yksilölliset profiilit.
4. Arvio esi-oireisten HD-kohteiden alatyypeistä:

Muita tilastollisiin luokittelumenetelmiin perustuvia analyyseja harkitaan saatujen erilaisten tietojen (toiminnalliset, rakenteelliset, tehokkaat liitettävyystiedot, silmämotorisen aktiivisuuden tiedot jne.) perusteella sellaisten ominaisuuksien tai ominaisuuksien indeksien tunnistamiseksi, jotka erottavat oireista edeltävän HD:n alatyypit. aiheita.