Frühe Biomarker bei Genträgern der prämanifesten Huntington-Krankheit: eine Pilotstudie (BIO-MH)

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal-dominant vererbte, neurodegenerative, tödliche Erkrankung, die durch eine Mutation im Hungtingtin-Gen (HTT)1 verursacht wird und sich in neurologischen, psychiatrischen und kognitiven Störungen äußert. Die Krankheit führt zu schweren körperlichen, funktionellen und sozialen Beeinträchtigungen mit großen Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten und ihrer Betreuer. Bis heute ist die Pathophysiologie der Huntington-Krankheit weitgehend unbekannt. Eine primäre Rolle bei der Entstehung neuropsychiatrischer Symptome spielt die neuronale Degeneration der Basalganglien. Dennoch wurde eine kortikale Beteiligung bei der Entstehung anderer Krankheitssymptome, wie beispielsweise Störungen des visuellen Systems, festgestellt.2 Bisher steht für motorische und psychiatrische Probleme bei Huntington-Patienten nur eine symptomatische Behandlung zur Verfügung. Das Forschungsgebiet konzentriert sich nun auf die Untersuchung genetischer neuroprotektiver Strategien zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit.3 Das ideale Therapieziel wäre es, mit der Behandlung zu beginnen, sobald die Krankheit symptomatisch wird, da die HD-Mutation seit der Geburt vorhanden ist. Leider sind das Alter und die Symptome zu Beginn sehr unterschiedlich, was hauptsächlich, aber nicht nur, mit der Mutationsgröße zusammenhängt4. Es wird angenommen, dass mehrere andere genetische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle beim Übergang vom präsymptomatischen zum symptomatischen Stadium spielen, der weitgehend unvorhersehbar bleibt.5 Darüber hinaus basiert die Diagnose einer symptomatischen Huntington-Krankheit traditionell auf dem Beginn motorischer Symptome (Chorea, Dystonie, Bradykinesie, Koordinationsprobleme).6 Es gibt Hinweise darauf, dass subtile strukturelle MRT-Veränderungen des Gehirns sowie leichte kognitive und psychiatrische Probleme bereits im präsymptomatischen Stadium vorliegen können, was darauf hindeutet, dass die symptomatische Phase vor dem Einsetzen der klassischen motorischen Symptome beginnen könnte.7 Klinische Studien mit morphologischer und funktioneller MRT haben kürzlich eine frühe Beteiligung des visuellen Kortex (Bereich des visuellen Assoziativs, lateraler okzipitaler Kortex) gezeigt, was die visuell-räumliche Funktion und visuelle Wahrnehmungsstörungen erklären könnte, die bereits im präsymptomatischen und anfänglichen symptomatischen Stadium von MH.8 beobachtet wurden Der Colliculus superior (SC) ist eine mesenzephale Struktur, die an der Integration visueller Reize, an der Erzeugung orientierter Augensakkaden und Aufmerksamkeitsaufgaben beteiligt ist.9 Bei anderen Erkrankungen der Basalganglien, wie der Parkinson-Krankheit (PD)10 und der fokalen Dystonie, wurde eine frühe Dysfunktion des SC nachgewiesen.11 Diese Struktur könnte auch früh an der Pathogenese von Sehstörungen und okularen Sakkadenveränderungen beteiligt sein, die in HD.12 beschrieben werden Bisher liegen keine Daten zum Funktionszustand von SC als Reaktion auf visuelle Reize bei der Huntington-Krankheit vor.

Gang- und Gleichgewichtsstörungen bei der Huntington-Krankheit treten im symptomatischen Stadium der Krankheit häufig auf und stellen zusammen mit abnormalen unwillkürlichen Bewegungen ein großes Risiko für Stürze dar.13 Sie können bereits im Frühstadium der Erkrankung auftreten und einen leichten Schweregrad aufweisen. Bisher liegen keine Daten zur spezifischen Gangbeurteilung bei präsymptomatischen Huntington-Trägern vor. Selbst bei asymptomatischen Genträgern der Huntington-Krankheit können subtile Gangprobleme auftreten, die zu einer Veränderung der räumlich-zeitlichen Parameter führen und mit der standardmäßigen klinischen Untersuchung nicht erkennbar sind. Neue Technologien, die auf 3D-Virtual-Reality-Tools basieren, könnten für die Diagnose sehr früher Gangprobleme bei präsymptomatischen Huntington-Patienten von großem Interesse sein.

Kognitive Probleme treten bei der Huntington-Krankheit ebenfalls häufig auf und reichen von einer leichten kognitiven Beeinträchtigung bei vormanifesten Patienten14 bis hin zu Demenz bei fortgeschrittener Erkrankung.15 Kognitive und emotionale Beeinträchtigungen hängen mit der Degeneration der Basalganglien bei der Huntington-Krankheit zusammen und betreffen zunehmend frontale und subkortikale limbische Regionen.16 Eye-Tracking-Daten sind bekanntermaßen gute Marker für die Ausrichtung der Aufmerksamkeit. Kürzlich hat unser Team gezeigt, dass PD insbesondere mit einer Dysfunktion des SC verbunden ist.10,17 Gleichzeitig haben PD-Patienten Schwierigkeiten, emotionale Mimik und Stimmausdrücke hervorzurufen und zu erkennen, und reagieren weniger auf negative Reize als HS.18 Da PD und Huntington-Krankheit ähnliche Funktionsstörungen des Basalgangliennetzwerks aufweisen, könnten sie auch ähnliche kognitive und emotionale Veränderungen aufweisen, die ab Beginn der Huntington-Krankheit aufgrund struktureller und/oder funktioneller Defizite in frontalen und subkortikalen limbischen Bereichen vorhanden sein können. Bisher hat keine Studie das emotionale Verhalten und Orientierungsreaktionen untersucht, die mit dem spezifischen Protokoll der funktionellen MRT (fMRT) bei präsymptomatischen Huntington-Trägern korrelieren.

Ziele:

Das Hauptziel unserer Studie besteht darin, die Funktion von SC als Reaktion auf visuelle Stimulation mithilfe eines fMRT bei prämanifesten Huntington-Genträgern (PMGC) im Vergleich zu gesunden Probanden (HS) zu untersuchen. Unsere Haupthypothese ist die Dysfunktion des SC im präsymptomatischen Stadium der Krankheit (Rolle des SC als früher Biomarker der Krankheit).

Sekundäre Ziele werden sein:

1. Untersuchung der Gangparameter mithilfe von 3D-Virtual-Reality-Geräten bei PMGC im Vergleich zu HC, um zu zeigen, dass sie im präsymptomatischen Stadium der Krankheit abnormal sind.
2. Untersuchung des kognitiven/emotionalen Verhaltens bei PMGC im Vergleich zu HC, um zu zeigen, dass es im präsymptomatischen Stadium der Krankheit abnormal ist.
3. Untersuchung der Korrelation zwischen Gang, Neuroimaging, kognitiven/emotionalen Daten und verschiedenen klinischen und neuropsychologischen Variablen.
4. Untersuchung potenzieller präsymptomatischer Subtypprofile bei Huntington-Trägern auf der Grundlage von Neuroimaging, klinischen, kognitiven/emotionalen Beurteilungen und Korrelationsanalysen.

Methodik:

Bei unserer Studie handelt es sich um eine prospektive, monozentrische Fallkontroll-Pilotstudie. Zehn PMGC und zehn alters- (+/- 5 Jahre) und geschlechtsangepasste HS werden einbezogen. Die wichtigsten Einschlusskriterien sind: 1. Für PMGC: HD-Diagnose durch Gentest bestätigt (CAG-Tripletts ≥36 im HTT-Gen); Einheitliche Bewertungsskala für die Huntington-Krankheit19 Gesamtmotorischer Score (UHDRS-TMS) ≤ 5; Alter 18-70 Jahre alt. 2. Für HC: normale neurologische Untersuchung; Alter 18-70 Jahre alt. Die wichtigsten Ausschlusskriterien für PMGC und HS sind: schwerwiegende aktive ophthalmologische und psychiatrische Erkrankungen; kognitive Beeinträchtigung (Montreal Cognitive Assessment, MoCA-Score < 25/30); Gangprobleme im Zusammenhang mit nicht-neurologischen Erkrankungen; Kontraindikationen für die MRT des Gehirns.

Studiendesign:

Auswahl der Studienpopulation und Einschluss in die Studie (V0). Der PMGC wird in der Abteilung für Bewegungsstörungen des Universitätsklinikums Grenoble im Rahmen einer neurogenetischen Beratung nach Gentests ausgewählt, die im Dienst für Genetik des CHU Grenoble Alpes durchgeführt wurden. HS wird über Anzeigen rekrutiert, die auf der CNRS-Website für Kognitionswissenschaft (http://www.risc.cnrs.fr/) veröffentlicht werden. und veröffentlicht im Service of Neurology, in Forschungslabors der UGA und auf der Website der Huntington-Patientenvereinigung (https://huntington.fr). Die Einverständniserklärung zur Studie wird von den Teilnehmern unterzeichnet. Einschluss- und Ausschlusskriterien werden überprüft und die neurologische Beurteilung wird von einem erfahrenen Neurologen für Bewegungsstörungen durchgeführt.

Augenärztlicher Besuch (V1). Das PMGC und das HS führen eine augenärztliche Untersuchung durch (Messung der Sehschärfe, des Augenhintergrunds, des Gesichtsfeldes). Das maximale Zeitintervall zwischen V0 und V1 beträgt 1 Monat.

Neuropsychologische Beurteilung (V2). Eine vollständige neuropsychologische Beurteilung wird im PMGC von einem erfahrenen Neuropsychologen bei Bewegungsstörungen durchgeführt, einschließlich: a. Beurteilung exekutiver Funktionen mittels Frontalbewertung, Stroop Delis-Kaplan, Buchstaben-/Zahlenfolge (mündliche Version von TMT); B. Gedächtnisbewertung mittels WAIS IV, Corsi-Blöcken, RL/R116 und Doors-Test; C. Beurteilung instrumenteller Funktionen mit den BJLO-15-Items, VOSP, BECS; D. Verhaltensbeurteilung mit BDI-II, LARS, SHAPS, STAI, UHDRS (psycho-verhaltensbezogener Teil).

Funktionelle MRT-Sitzung (V3). Präsymptomatische Probanden und HS führen eine fMRT-Sitzung durch. Der Zeitabstand zwischen V2 und V3 wird auf 2 Wochen bis 2 Monate festgelegt. Die fMRT-Aufnahmen werden 1 Stunde lang unter visueller Stimulation gemäß dem von unserem Team entwickelten Protokoll durchgeführt.

Gangbeurteilung (V4). Die Gangparameter von PGMC und HS werden während eines einstündigen Besuchs mit einer speziellen 3D-Ausrüstung in der Abteilung für Bewegungsstörungen beurteilt. Der Zeitabstand zwischen V3 und V4 wird auf 2 Wochen bis 2 Monate festgelegt.

Kognitive/emotionale Beurteilung (V5). Die Studienpopulation wird zwei verschiedene experimentelle Sitzungen durchführen: eine mit Eye-Tracking für eine Aufgabe, bei der es um die freie Erkundung emotionaler Reize geht, und die andere mit fMRT in Verbindung mit Eye-Tracking für Aufgaben, die auf emotionalen Gefühlen und der Handlungstendenz basieren. Der Zeitabstand zwischen V4 und V5 wird auf 2 Wochen bis 2 Monate festgelegt.

Nach der V5 endet die Studie. Neuroimaging-Bewertung Das Neuroimaging-Verfahren umfasst: anatomische und Perfusions-MRT des Gehirns und fMRT mit einem visuellen Stimulationsprotokoll.8 fMRT-Verfahren. MRT-Aufnahmen werden in der IRMaGE-MRT-Einrichtung in Grenoble mit einem Ganzkörper-3-Tesla-Philips-Achieva-MRT-Scanner durchgeführt, der mit einer 32-Kanal-SENSE-Kopfspule ausgestattet ist. Die Teilnehmer werden angewiesen, ein Kreuz in der Mitte eines Bildschirms vor ihren Augen zu fixieren, auf dem die visuellen Reize zur Steuerung von Augensakkaden präsentiert werden. Während jeder Funktionssitzung werden PRL und Augenbewegungen mit dem ASL 6000 Eye-Tracker überwacht. Um die Aufmerksamkeit aufrechtzuerhalten und zu kontrollieren, wird jeder Teilnehmer angewiesen, einen Knopf zu drücken, wenn sich die Ausrichtung des Kreuzes ändert. Das visuelle Stimulationsprotokoll besteht aus einer Reihe achromatischer Schachbretter mit vier Helligkeitskontraststufen (1 %, 3 %, 5 % und 9 %), die mit einer Frequenz von 4 Hz auf grauem Hintergrund blinken. Jeder fMRT-Lauf besteht aus vier 12-s-Blöcken visueller Stimulation, einem für jeden Kontrast (Abbildung 1), und fünf 12-s-Fixierungsintervallen. Die vollständige funktionelle MRT-Sitzung besteht aus neun Scandurchläufen, die zu 36 randomisierten Blockpräsentationen jeder Luminanzkontraststufe führen. Das Herzsignal wird indirekt anhand des hämodynamischen Pulses an der Fingerbeere mithilfe des an den MRT-Scanner angeschlossenen Pulsplethysmographiegeräts aufgezeichnet.

MRT-Sequenzen. Funktionelle, anatomische und Perfusionsmessungen werden während jeder MRT-Sitzung durchgeführt. Für funktionelle Scans wird eine standardmäßige planare Gradientenecho-Bildgebungssequenz verwendet. Es werden 25 Schnitte (1,5 mm) aufgenommen, die den SC, den Nucleus geniculatum laterale (LGN) und den primären Sehbereichskortex (V1) abdecken. Hochauflösende Strukturbilder werden mit T1-gewichteten 3D-MP-RAGE- und FGATIR-Sequenzen erfasst und zur manuellen Abgrenzung unserer interessierenden Regionen (ROI) verwendet (Abbildung 2). Zur Messung der Gehirngewebeperfusion wird eine pseudokontinuierliche arterielle Spinmarkierungssequenz (ASL) des gesamten Gehirns verwendet.

Gangbeurteilung

Die Beurteilung des Gangprotokolls wird mit einem 3D-spezifischen Gerät durchgeführt, das vom Unternehmen Social Dreams® entwickelt wurde. Dieses Gerät ist bereits mit CE-Zulassung auf dem Markt erhältlich (www.socialdreams.fr). Es wurde in laufenden klinischen Studien zur Untersuchung der Gangfunktion und der kognitiven Stimulation bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit im Geriatrischen Dienst des CHU von Lyon, Frankreich, eingesetzt. Daten noch nicht veröffentlicht). Zur Ausstattung gehören:

1. PERCEPTION NEURON3 (PN3, Abbildung 3): eine Suite mit integrierter Körper-Multisensor-Bewegungserfassung, die in der Lage ist, jede Körperbewegung zu erfassen, ohne Einschränkungen hinsichtlich Platz, Beleuchtung oder Umgebung. Das PN3 „Body Kit“ umfasst: PN3 Body Sensoren (17); PN3 Ersatzsensor (1); PN3 USB-Transceiver (1); Körpergurte (1 Satz); Ladestationen (3); Axis Studio-Lizenz-Dongle (1); USB-A-zu-USB-C-Kabel (3); USB-A-Stecker auf USB-C-Buchse; Axis Neuron-Erfassungs- und Aufzeichnungssoftware.
2. PICOG3 (Abbildung 4): ein 3DOF-VR-Headset mit 4K-Bildschirm und integriertem Audiosystem mit sechs Freiheitsgraden, das in der Lage ist, die Bewegungen von Kopf und Körper zu verfolgen und sie in der virtuellen Realität mit realistischer Genauigkeit und ohne externe Sensoren wiederzugeben erforderlich. Das Kit enthält außerdem: einen TP-LINK TL-WR902AC Router Sans Fil Dual-Band Wi-Fi AC (AC430+ N300); ein taktiles Tablet Lenovo Tab P11 – 11'' 2K LCD (Prozessor Qualcomm Snapdragon 662 8 Prozessoren, 4 GB RAM, UFS 64 GB, Qualcomm Adreno 610 GPU, Android 10, 4G LTE, WiFi+Bluetooth); zwei Joysticks.

Die räumlich-zeitlichen Gangparameter werden während drei verschiedener Sitzungen (5 Minuten/Sitzung) bewertet. Zwischen jeder Sitzung wird eine Pause von 5 Minuten eingelegt. Es werden drei verschiedene 3D-Szenarien mit steigenden Gangschwierigkeiten (Hindernisse, Kurven usw.) erstellt und für jede der drei Sitzungen mit dem PICOG3-Headset projiziert.

Kognitive/emotionale Beurteilung

1. Die fMRT-Sitzung wird in der IRMaGE-MRT-Einrichtung in Grenoble durchgeführt (siehe Neuroimaging-Bewertung).

   Anregungen: Die fMRT-Aufgabe umfasst die individuelle Visualisierung von Farbfotos natürlicher Szenen. Diese Fotos werden aus der Bilddatenbank entnommen, die für die unten beschriebene Eye-Tracking-Studie ausgewählt wurde. Sie umfassen 60 negative Reize, 60 positive Reize und 60 neutrale Reize, die in zwei Reizgruppen unterteilt sind: Eine Gruppe (gr1High) umfasst hochaktivierende negative und positive emotionale Reize sowie neutrale Reize und die andere Gruppe (gr2Blow) umfasst niedrigaktivierende Reize. Aktivierung negativer und positiver emotionaler Reize und neutraler Reize.

   Die Reize werden auf einen Bildschirm auf der Rückseite des Magneten projiziert, den die Teilnehmer über einen an der Hochfrequenzantenne des Kopfes angebrachten Spiegel betrachten können.

   Experimentieren. Das Experiment dauert maximal 1 Stunde, inklusive Aufbauzeit, Sitzungen und Pausen. Jeder Teilnehmer führt 2x2 funktionelle MRT-Scans durch (Gesamtdauer 22 Minuten): 2 Scans werden mit Reizen mit hoher Aktivierung (grp1High) und 2 weitere mit Reizen mit niedriger Aktivierung (grp2Blow) durchgeführt. Die Reihenfolge der Scans der beiden Arten von Reizen (hohe und niedrige Aktivierung) wird zwischen PMGC und HS abgewechselt. Jeder Scan präsentiert eine Folge von Fotografien natürlicher Szenen mit negativer, positiver und neutraler Wertigkeit (jeweils 30) und Nullereignissen (Fixierungskreuz ersetzt das Foto im Versuch) gemäß einem gemischten Paradigma. Jedes Foto wird 1 Sekunde lang präsentiert, unterbrochen von einem 1500 ms langen Fixierungskreuz. Die beiden Scans jeder Reizart unterscheiden sich durch die Art der auszuführenden Aufgabe: emotionale Aufgabe oder Handlungstendenzaufgabe. Bei der emotionalen Aufgabe muss der Teilnehmer sein emotionales Erleben für jede Szene so schnell und genau wie möglich angeben, sobald das Foto erscheint, d. h. er muss für jeden Versuch entscheiden, ob die Szene unangenehm, angenehm oder neutral ist (keine Emotion) durch Drücken der entsprechenden Antworttaste. Bei der Aktionstendenz-Aufgabe muss der Teilnehmer so schnell und genau wie möglich angeben, welche Aktion er ausführen würde, wenn er in der Realität in diese Situation verwickelt wäre, sobald das Foto erscheint, d. h. er muss für jeden Versuch entscheiden, ob er sich entfernen (vermeiden), sich nähern oder sich nicht bewegen würde, indem Sie die entsprechende Antworttaste drücken. Jede Aufgabe umfasst drei Antwortoptionen, die drei Tastenoptionen entsprechen. Die Zuordnung der Tasten zu den 3 Emotionen (emotionale Aufgabe) bzw. zu den 3 Handlungstendenzen (Handlungsaufgabe) wird den Teilnehmern vorab bekannt gegeben und zwischen den Teilnehmern abgeglichen. Die Antworten und Reaktionszeiten des Teilnehmers werden für jeden Versuch aufgezeichnet. Die Teilnehmer werden vorab mit jeder Aufgabe vertraut gemacht, wobei andere Trainingsversuche als im Experiment durchgeführt werden. Die für die emotionale Verarbeitung interessanten Gehirnregionen werden für jeden Teilnehmer durch einen 5-minütigen „Localizer“-Scan funktionell identifiziert. Die Teilnehmer sehen sich Fotos und Scrambles (zufällige Zusammenstellung von Szenenteilen) von natürlichen Szenen mit negativer Wertigkeit (Szenen der Verstümmelung) und neutraler Wertigkeit (Umgebungen, Häuser) in separaten Blöcken eines Blockparadigmas an und werden gebeten anzugeben, wann zwei identische Fotos folgen gegenseitig. Während der fMRT-Aufnahmen (außer während der Lokalisierung) werden Augenpositionen und -bewegungen mit einem Okulometer aufgezeichnet. Das Kalibrierungsverfahren vor jedem Funktionsscan und während des Experiments ist identisch mit dem im vorherigen Eye-Tracking-Experiment beschriebenen. Zwischen den beiden Scanserien wird ein 4-minütiges hochauflösendes anatomisches MRT erstellt, um die MRT-Daten (Registrierung) zwischen den Scans desselben Teilnehmers und zwischen den Teilnehmern zu normalisieren. Der Versuchsdurchlauf im MRT wird durch die Aufnahme eines 8-minütigen Perfusionsbildes und einer 8-minütigen Diffusionsbildgebung (DTI), optimiert für das visuelle System, abgeschlossen. Mithilfe des Perfusionsbildes können wir sicherstellen, dass das BOLD-Signal unter guten Perfusionsbedingungen interpretiert wird. Während der anatomischen MRT und der DTI schauen sich die Teilnehmer zum Zeitvertreib einen Film an oder können auf Wunsch auch die Augen schließen. Am Ende der MRT-Aufnahmen führt der Teilnehmer nach einer Pause eine abschließende subjektive Bewertungsaufgabe emotionaler Fotos (200), einschließlich der in der fMRT-Studie verwendeten, über einen Zeitraum von maximal 20 Minuten durch. Die Aufgabe besteht darin, den Wertigkeitsgrad, die Aktivierung und die Handlungstendenz jedes Fotos genau zu beurteilen. Diese Bewertung wird dazu beitragen, die Analysen der fMRT-Daten zu verfeinern und eine normative Bilddatenbank für De-novo-Parkinson-Patienten für zukünftige Studien zu erstellen.

2. Eyetracker-Bewertung: Augenbewegungen werden während MRT-Sitzungen mit dem MRT-kompatiblen EyeLink 1000 plus (SR Research) gemessen. Pupillendurchmesser, Sakkaden und Blinzeln werden mit der EyeLink-Software quantifiziert. Die gleichen Geräte stehen außerhalb der MRT für Verhaltenskontrollmessungen zur Verfügung.

Statistische Analyse Das primäre Ergebnis der Studie ist die Messung von BOLD-Signaländerungen (Blood Oxygen Level Dependent) mittels fMRT (3 Tesla) in zwei subkortikalen Regionen, SC, LGN und V1 als Reaktion auf visuelle Reize, in PMGC im Vergleich zu HS . Die Analyse des BOLD-Signals für diese drei ROIs wird für beide Hemisphären zusammen durchgeführt. Es wird eine Bonferroni-Korrektur zwischen den Luminanzstufen durchgeführt. Der Friedman-Test wird verwendet, um die Auswirkungen von Luminanzkontraständerungen jedes ROI innerhalb jeder Gruppe zu analysieren. Der Mann-Whitney-Test wird verwendet, um die Reaktion jedes ROI für jeden Luminanzkontrast zwischen Gruppen zu vergleichen. Die Varianzanalyse (ANOVA) wird verwendet, um die zerebralen Perfusionsdaten innerhalb und zwischen Gruppen und Interessenregionen (SC, LGN und V1) zu bewerten. Da der SC auch an der Kontrolle willkürlicher und reflexiver Augensakkaden beteiligt ist, werden wir im Rahmen der MRT-Studie Augenbewegungen untersuchen. Die Anzahl der Sakkaden für jeden Teilnehmer wird aus der Analyse des okulomotorischen Signals berechnet. Die Anzahl der erfolgreichen Erkennungen der zentralen Kreuzveränderungen während der Aufmerksamkeitsaufgabe zwischen den beiden Gruppen wird mithilfe des Mann-Whitney-Tests analysiert.

In Bezug auf die Stichprobengröße hat unsere vorherige Studie gezeigt, dass bei Verwendung unseres spezifischen fMRT-Paradigmas an 20 Personen die Effektgröße ausreichte, um eine robuste statistische Analyse der BOLD-Signalmodulation in den interessierenden visuellen Strukturen zu ermöglichen8. Eine in den beiden Studiengruppen durchgeführte Power-Analyse zeigt, dass die Anzahl der beteiligten Probanden gültige Schlussfolgerungen ermöglichen könnte (G-Power = 0,94). Alle statistischen Analysen werden vom Neuroimaging-Team (IRMAGE-Forschungsplattform, GIN) durchgeführt.

Die sekundären Ergebnisse sind:

1. Messung der räumlich-zeitlichen Parameter des Gangs (Standzeit, Schwungzeit, Zeit der doppelten Unterstützung, Schrittzeit, Schrittlänge und Schrittlänge) während der drei verschiedenen, den Gang herausfordernden visuellen 3D-Szenarien in PMGC im Vergleich zu HS. Die Analyse dieser Daten erfolgt mit der speziellen Software Axis Neuron und einem in MATLAB® entwickelten Softwarepaket für die Analyse des Bewegungsapparates.

2. Vergleich von Verhaltensmaßen, Reaktionszeiten und kongruenten Antwortraten zwischen PMGC und HS.

   Eye-Tracking-Sitzung: Die mittlere Orientierungsrate der ersten Sakkade und die mittlere Latenz der ersten Sakkade werden statistisch für jede emotionale Valenz nach Aktivierungsniveau und Paartyp analysiert, wobei eine ANOVA mit wiederholten Messungen mit der Population (Patienten und gesunde Kontrollpersonen) als Variable zwischen den Probanden und verwendet wird Aktivierungsniveau (HIGH und LOW) und Reizvalenz nach Paaren (NEG mit positiv, NEG mit neutral, POS mit negativ, POS mit neutral, NEU mit positiv und NEU mit negativ) als subjektinterne Variablen. Vergleiche der Mittelwerte wurden mithilfe eines Tukey-Post-hoc-Tests ausgewertet. Für alle statistischen Analysen liegt die Signifikanzschwelle bei 0,05. Was die anderen okulomotorischen Parameter anbelangt, werden zwei Analyseebenen berücksichtigt: Analyse über die gesamte Dauer der Präsentation der Reizpaare und nach Zeitraum. Für jeden Teilnehmer und jede Versuchsbedingung (Arten von Paaren, Intensität der Reize) werden die Mittelwerte der verschiedenen berücksichtigten Parameter (Dauer der Fixierungen, Rate und Streuung der Augensakkaden für jeden Reiz jedes Paares) über die Gesamtdauer berechnet der Darstellung der Szenenpaare und statistische Analyse für jede emotionale Valenz (negativ, positiv und neutral) nach Paartyp und Reizaktivierungsniveau unter Verwendung einer ANOVA mit wiederholten Messungen mit der Bevölkerung (Patienten und gesunde Kontrollpersonen) als Zwischensubjektvariable und Aktivierung Niveau (HIGH und LOW) und Reizvalenz nach Paaren (NEG mit positiv, NEG mit neutral, POS mit negativ, POS mit neutral, NEU mit positiv und NEU mit negativ) als innersubjektbezogene Variablen. Vergleiche der Mittelwerte wurden mithilfe eines Tukey-Post-hoc-Tests ausgewertet. Für alle statistischen Analysen liegt die Signifikanzschwelle bei 0,05.

   Eye-Tracking-Messungen aus der fMRI-Studie: Ähnliche Parameter wie Eye-Tracking-Studie 1 werden extrahiert, wie z. B. die Latenz der ersten Sakkade und die Rate und Dauer der Fixierungen für jeden Reiz. Sie werden mithilfe einer ANOVA mit wiederholten Messungen statistisch analysiert, wobei die Population (Patienten vs. Kontrollen) als Zwischenvariable und die Aufgabe (emotionale und Handlungstendenz), das Aktivierungsniveau (hoch und niedrig) und die Wertigkeit der Reize (negativ) dienen , positiv, neutral) als innersubjektbezogene Variablen. Vergleiche der Mittelwerte wurden mithilfe eines Tukey-Post-hoc-Tests ausgewertet. Für alle statistischen Analysen liegt die Signifikanzschwelle bei 0,05. Es werden auch Korrelationsanalysen zwischen Eye-Tracking-Daten und fMRT-Daten berücksichtigt. Die Eye-Tracking-Daten werden es uns auch ermöglichen, neuronale Aktivierungskorrelate im Zusammenhang mit Lidschlägen zu eliminieren.

   Verhaltensdaten: Reaktionszeiten (in ms) und der Prozentsatz „richtiger“ Antworten werden statistisch analysiert (ANOVAs, Tuckey-Post-hoc-Tests), wobei die Teilnehmergruppe (Patienten, Kontrollen) als Faktor innerhalb der Probanden und die Aufgabe, Valenz und Aktivierungsgrad der Reize als Zwischen-Subjekt-Faktoren.

3. Datenkorrelationsstudie Die Daten aus den verschiedenen Beurteilungen (Gang, Neuroimaging, kognitiv/emotional) werden in Bezug auf die verschiedenen klinischen Variablen (z. B. Alter, motorische Werte usw.) und neuropsychologische Variablen mithilfe von Korrelationsanalysen. Die korrelative Untersuchung neuropsychologischer Scores mit strukturellen und physiologischen Biomarkern kann dabei helfen, neue Wege zur Unterscheidung der individuellen Profile präsymptomatischer Huntington-Patienten zu finden.
4. Schätzung der Subtypen präsymptomatischer Huntington-Patienten:

Weitere auf statistischen Klassifizierungsmethoden basierende Analysen werden auf der Grundlage der verschiedenen erfassten Daten (funktionale, strukturelle, effektive Konnektivität, Daten zur okulomotorischen Aktivität usw.) in Betracht gezogen, um Merkmale oder Merkmalsindizes zu identifizieren, die Subtypen der präsymptomatischen Huntington-Krankheit unterscheiden Themen.