Biomarcadores tempranos en portadores de genes premanifestados de la enfermedad de Huntington: un estudio piloto (BIO-MH)

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad fatal, neurodegenerativa, autosómica dominante, causada por una mutación en el gen hungtingtin (HTT)1, que se manifiesta con trastornos neurológicos, psiquiátricos y cognitivos. La enfermedad provoca un grave deterioro físico, funcional y social, con un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores. Hasta la fecha, la fisiopatología de la EH sigue siendo en gran medida desconocida. La degeneración neuronal de los ganglios basales juega un papel principal en la causa de los síntomas neuropsiquiátricos. Sin embargo, se ha evocado una implicación cortical en la génesis de otros síntomas de la enfermedad, como los trastornos del sistema visual.2 Hasta la fecha, sólo está disponible el tratamiento sintomático para los problemas motores y psiquiátricos en pacientes con EH. El campo de investigación ahora se centra en la investigación de estrategias neuroprotectoras genéticas para prevenir la progresión de la enfermedad.3 El objetivo terapéutico ideal sería iniciar el tratamiento tan pronto como la enfermedad se vuelva sintomática, ya que la mutación de la EH está presente desde el nacimiento. Desafortunadamente, la edad y los síntomas de aparición son muy variables, principalmente relacionados con el tamaño de la mutación4 pero no sólo. Se cree que otros factores genéticos y ambientales desempeñan un papel en la transición de la etapa presintomática a la sintomática, que sigue siendo en gran medida impredecible.5 Además, el diagnóstico de la EH sintomática se basa tradicionalmente en la aparición de síntomas motores (corea, distonía, bradicinesia, problemas de coordinación)6. Existe cierta evidencia de que pueden estar presentes alteraciones estructurales sutiles en la resonancia magnética cerebral y problemas cognitivos y psiquiátricos leves incluso en la etapa presintomática, lo que sugiere que la fase sintomática podría comenzar antes de la aparición de los síntomas motores clásicos.7 Estudios clínicos que utilizan resonancia magnética morfológica y funcional han demostrado recientemente una afectación temprana de la corteza visual (área visual asociativa, corteza occipital lateral), lo que puede explicar los trastornos de la función visuoespacial y de la percepción visual ya observados en la etapa presintomática y sintomática inicial de la HM.8 El colículo superior (CS) es una estructura mesencefálica involucrada en la integración de estímulos visuales, en la generación de sacádicas oculares orientadas y tareas de atención9. Una disfunción temprana del SC se ha demostrado en otras enfermedades de los ganglios basales, como la enfermedad de Parkinson (EP)10 y la distonía focal11. Esta estructura también puede estar involucrada tempranamente en la patogénesis de las alteraciones visuales y los cambios sacádicos oculares descritos en la EH12. Hasta la fecha, no existen datos sobre el estado funcional del SC en respuesta a estímulos visuales en la EH.

Los problemas de marcha y equilibrio en la EH son frecuentes en la fase sintomática de la enfermedad, siendo un riesgo importante de caídas junto con movimientos involuntarios anormales13. Pueden estar presentes en la etapa temprana de la enfermedad, con una gravedad leve. Hasta la fecha, no hay datos disponibles sobre la evaluación específica de la marcha en los portadores de EH presintomáticos. Problemas sutiles en la marcha que resultan en una alteración de los parámetros espaciotemporales, no detectables con el examen clínico estándar, podrían estar presentes incluso en portadores asintomáticos del gen de la EH. Las nuevas tecnologías basadas en herramientas de realidad virtual 3D podrían ser de gran interés en el diagnóstico de problemas muy tempranos de la marcha en sujetos con EH presintomáticos.

Los problemas cognitivos también son comunes en la EH, que van desde un deterioro cognitivo leve en sujetos premanifiestos14 hasta demencia en la enfermedad avanzada15. El deterioro cognitivo y emocional se relaciona con la degeneración de los ganglios basales en la EH, involucrando progresivamente las regiones límbicas frontales y subcorticales16. Se sabe que los datos del seguimiento ocular son buenos marcadores de la orientación de la atención. Recientemente, nuestro equipo ha demostrado que la EP se asocia especialmente con disfunción del SC10,17. Al mismo tiempo, los pacientes con EP tienen dificultades para producir y reconocer expresiones emocionales faciales y vocales y son menos reactivos a los estímulos negativos que los HS.18 Como la EP y la EH comparten disfunciones similares de la red de los ganglios basales, también podrían compartir cambios cognitivos y emocionales similares, que pueden estar presentes desde el inicio de la EH, debido a déficits estructurales y/o funcionales en las áreas límbicas frontales y subcorticales. Hasta la fecha, ningún estudio ha investigado el comportamiento emocional y las reacciones de orientación correlacionadas con un protocolo específico de resonancia magnética funcional (fMRI) en portadores de EH presintomáticos.

Objetivos:

El objetivo principal de nuestro estudio es investigar la función de SC en respuesta a la estimulación visual utilizando una resonancia magnética funcional en portadores premanifiestos del gen de la EH (PMGC) en comparación con sujetos sanos (HS). Nuestra principal hipótesis es la disfunción del SC en la etapa presintomática de la enfermedad (papel del SC como biomarcador temprano de la enfermedad).

Los objetivos secundarios serán:

1. Estudiar los parámetros de la marcha mediante equipos de realidad virtual 3D en PMGC en comparación con HC, para demostrar que son anormales en la etapa presintomática de la enfermedad.
2. Investigar el comportamiento cognitivo/emocional en PMGC en comparación con HC, para demostrar que es anormal en la etapa presintomática de la enfermedad.
3. Estudiar la correlación entre la marcha, la neuroimagen, los datos cognitivos/emocionales y diversas variables clínicas y neuropsicológicas.
4. Investigar posibles perfiles de subtipos presintomáticos en portadores de EH, basados ​​en neuroimagen, análisis de correlación de evaluaciones clínicas, cognitivas / emocionales.

Metodología :

Nuestro estudio es un estudio piloto prospectivo, unicéntrico, de casos y controles. Se incluirán diez PMGC y diez HS coincidentes por edad (+/- 5 años). Los principales criterios de inclusión serán: 1. Para PMGC: diagnóstico de EH confirmado mediante pruebas genéticas (tripletes CAG ≥36 en el gen HTT); Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Huntington19 Puntuación Motora Total (UHDRS-TMS) ≤ 5; Edad 18-70 años. 2. Para HC: examen neurológico normal; Edad 18-70 años. Los principales criterios de exclusión tanto para PMGC como para HS serán: enfermedades activas oftalmológicas y psiquiátricas importantes; deterioro cognitivo (Evaluación Cognitiva de Montreal, puntuación MoCA <25/30); problemas de marcha relacionados con afecciones no neurológicas; Contraindicaciones para la resonancia magnética cerebral.

Diseño del estudio:

Selección de la población de estudio e inclusión en el estudio (V0). El PMGC será seleccionado en la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Universitario de Grenoble durante una consulta neurogenética después de las pruebas genéticas realizadas en el Servicio de Genética del CHU Grenoble Alpes. La contratación de HS se realizará mediante anuncios publicados en el sitio web de ciencias cognitivas del CNRS (http://www.risc.cnrs.fr/), y publicado en el Servicio de Neurología, en los laboratorios de investigación de la UGA y en el sitio web de la asociación de pacientes con EH (https://huntington.fr). El consentimiento informado para el estudio será firmado por los participantes. Se verificarán los criterios de inclusión y exclusión y la evaluación neurológica será realizada por un neurólogo experimentado en trastornos del movimiento.

Visita oftalmológica (V1). El PMGC y el HS realizarán un examen oftalmológico (medición de agudeza visual, fondo de ojo, campo visual). El intervalo de tiempo máximo entre V0 y V1 será de 1 mes.

Evaluación neuropsicológica (V2). Un neuropsicólogo experimentado en trastornos del movimiento realizará una evaluación neuropsicológica completa en PMGC, que incluye: a. evaluación de funciones ejecutivas mediante puntuación frontal, Stroop Delis-Kaplan, secuencia de letras/números (versión oral de TMT); b. Evaluación de la memoria mediante WAIS IV, bloques Corsi, RL/R116 y test de Doors; do. Evaluación de funciones instrumentales con los ítems BJLO-15, VOSP, BECS; d. Evaluación conductual con el BDI-II, LARS, SHAPS, STAI, UHDRS (parte psicoconductual).

Sesión de resonancia magnética funcional (V3). Los sujetos presintomáticos y HS realizarán una sesión de resonancia magnética funcional. El intervalo de tiempo entre V2 y V3 se fijará entre 2 semanas y 2 meses. Las adquisiciones de resonancia magnética funcional se realizarán durante 1 hora bajo estimulación visual, según el protocolo desarrollado por nuestro equipo.

Evaluación de la marcha (V4). Los parámetros de la marcha de PGMC y HS se evaluarán durante una visita de 1 hora utilizando un equipo 3D especial en la Unidad de Trastornos del Movimiento. El intervalo de tiempo entre V3 y V4 se fijará entre 2 semanas y 2 meses.

Evaluación cognitiva/emocional (V5). La población de estudio realizará dos sesiones experimentales diferentes: una que utilizará seguimiento ocular para una tarea que implique exploración libre de estímulos emocionales y la otra que utilizará fMRI junto con seguimiento ocular para tareas basadas en sentimientos emocionales y la tendencia a actuar. El intervalo de tiempo entre V4 y V5 se fijará entre 2 semanas y 2 meses.

Después del V5, el estudio finalizará. Evaluación de neuroimagen El procedimiento de neuroimagen incluye: resonancia magnética cerebral anatómica y de perfusión, y resonancia magnética funcional con protocolo de estimulación visual8. Procedimiento de resonancia magnética funcional. Las adquisiciones de resonancia magnética se realizarán en las instalaciones de resonancia magnética IRMaGE en Grenoble utilizando un escáner de resonancia magnética Philips Achieva de 3 Teslas para todo el cuerpo equipado con una bobina de cabeza SENSE de 32 canales. Se indicará a los participantes que fijen una cruz localizada en el centro de una pantalla frente a sus ojos, en la que se presentan los estímulos visuales para controlar las sacudidas oculares. Durante cada sesión funcional, la PRL y los movimientos oculares se controlarán utilizando el rastreador ocular ASL 6000. Para mantener y controlar la atención, a cada participante se le indicará que presione un botón cuando cambie la orientación de la cruz. El protocolo de estimulación visual comprende una serie de tableros de ajedrez acromáticos con cuatro niveles de contraste de luminancia (1%, 3%, 5% y 9%) y que parpadean a una frecuencia de 4Hz sobre un fondo gris. Cada ejecución de fMRI se compone de cuatro bloques de estimulación visual de 12 s, uno para cada contraste (Figura 1), y cinco intervalos de fijación de 12 s. La sesión de resonancia magnética funcional completa se compone de nueve ejecuciones de escaneo, que conducen a 36 presentaciones de bloques aleatorias de cada nivel de contraste de luminancia. La señal cardíaca se registra indirectamente basándose en el pulso hemodinámico en la punta del dedo utilizando la unidad de pletismografía de pulso conectada al escáner de resonancia magnética.

Secuencias de resonancia magnética. Se realizarán mediciones funcionales, anatómicas y de perfusión durante cada sesión de resonancia magnética. Para exploraciones funcionales, se utilizará una secuencia de imágenes planares de eco de gradiente estándar. Se adquirirán veinticinco cortes (1,5 mm) que cubren el SC, el núcleo geniculado lateral (LGN) y la corteza del área visual primaria (V1). Se adquirirán imágenes estructurales de alta resolución utilizando secuencias 3D MP-RAGE y FGATIR ​​ponderadas en T1 y se utilizarán para la delimitación manual de nuestras regiones de interés (ROI) (Figura 2). Se utilizará una secuencia de etiquetado de espín arterial (ASL) pseudocontinuo de todo el cerebro para medir la perfusión del tejido cerebral.

Evaluación de la marcha

La evaluación del protocolo de la marcha se realizará utilizando un equipo 3D específico desarrollado por la empresa Social Dreams®. Este equipo ya está disponible en el mercado, con autorización CE (www.socialdreams.fr). Se ha aplicado en estudios clínicos en curso que investigan la función de la marcha y la estimulación cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer en el Servicio de Geriatría del CHU de Lyon, Francia. Datos aún no publicados). El equipamiento incluye:

1. PERCEPTION NEURON3 (PN3, figura 3): una suite integrada de captura de movimiento multisensor corporal, capaz de capturar cualquier movimiento corporal, sin restricciones de espacio, iluminación o entorno. El "Kit de carrocería" PN3 incluye: Sensores de carrocería PN3 (17); Sensor de repuesto PN3 (1); Transceptor USB PN3 (1); Correas para el cuerpo (1 juego); Muelles de carga (3); Dongle de licencia de Axis Studio (1); Cable USB-A a USB-C (3); USB-A macho a USB-C hembra; Software de captura y grabación Axis Neuron.
2. PICOG3 (figura 4): un casco VR 3DOF con pantalla 4K y sistema de audio integrado, con seis grados de libertad, capaz de seguir los movimientos tanto de la cabeza como del cuerpo, y reproducirlos en Realidad Virtual con precisión realista, sin sensores externos requerido. El kit incluye también: un enrutador sans fil Wi-Fi AC de doble banda TP-LINK TL-WR902AC (AC430+ N300); una tableta táctil Lenovo Tab P11 - 11'' 2K LCD (procesador Qualcomm Snapdragon 662 8Coeurs, 4 Go de RAM, UFS 64 Go, Qualcomm Adreno 610 GPU, Android 10, 4G LTE, WiFi+Bluetooth); dos palancas de mando.

Los parámetros espaciotemporales de la marcha se evaluarán durante tres sesiones diferentes (5 minutos/sesión). Se realizará una pausa de 5 minutos entre cada sesión. Se crearán tres escenarios 3D diferentes, con niveles crecientes de dificultad de la marcha (obstáculos, giros…), y se proyectarán mediante el casco PICOG3 para cada una de las tres sesiones.

Evaluación cognitiva/emocional

1. La sesión de resonancia magnética funcional se realizará en las instalaciones de resonancia magnética IRMaGE en Grenoble (ver evaluación de neuroimagen).

   Estímulos: La tarea de fMRI implicará la visualización individual de fotografías en color de escenas naturales. Estas fotografías se tomarán de la base de datos de imágenes seleccionada para el estudio de seguimiento ocular que se describe a continuación. Incluirán 60 estímulos negativos, 60 estímulos positivos y 60 estímulos neutros divididos en 2 grupos de estímulos: un grupo (gr1High) incluirá estímulos emocionales negativos y positivos de alta activación y estímulos neutros y el otro grupo (gr2Blow) incluirá estímulos emocionales negativos y positivos de alta activación y estímulos neutros. activación de estímulos emocionales negativos y positivos y estímulos neutros.

   Los estímulos se proyectarán en una pantalla en la parte posterior del imán, que los participantes podrán ver a través de un espejo conectado a la antena de radiofrecuencia del cabezal.

   Experimentación. El experimento tendrá una duración máxima de 1 hora, incluyendo tiempo de montaje, sesiones y descansos. Cada participante realizará resonancias magnéticas funcionales 2x2 (duración total 22 minutos): se realizarán 2 exploraciones con estímulos de alta activación (grp1High) y otras 2 con estímulos de baja activación (grp2Blow). El orden de las exploraciones de los 2 tipos de estímulos (activación alta y baja) se alternará entre PMGC y HS. Cada escaneo presentará una sucesión de fotografías de escenas naturales de valencia negativa, positiva y neutra (30 de cada una) y eventos nulos (cruz de fijación que sustituye a la fotografía en el ensayo) según un paradigma mixto. Cada fotografía se presentará durante 1 segundo, intercalada con una cruz de fijación de 1500 ms de duración. Las 2 exploraciones de cada tipo de estímulo se distinguirán por la naturaleza de la tarea a realizar: tarea emocional o tarea de tendencia a la acción. En la tarea emocional, el participante deberá indicar su experiencia emocional para cada escena de la forma más rápida y precisa posible en cuanto aparezca la fotografía, es decir, tendrá que decidir, para cada prueba, si la escena es desagradable, agradable o neutra. (sin emoción) presionando el botón de respuesta correspondiente. Durante la tarea de tendencia a la acción, el participante deberá indicar la acción que realizaría si se viera envuelto en esta situación en la realidad de la manera más rápida y precisa posible tan pronto como aparezca la fotografía, es decir, tendrá que decidir, para cada intento, si se alejaría (evitaría), se acercaría o no se movería, presionando el botón de respuesta correspondiente. Cada tarea implicará 3 opciones de respuesta correspondientes a 3 opciones de botones. La asignación de los botones a las 3 emociones (tarea emocional) o a las 3 tendencias de acción (tarea de acción) se indicará a los participantes de antemano y se contrarrestará entre los participantes. Las respuestas del participante y los tiempos de respuesta se registrarán para cada prueba. Los participantes se familiarizarán previamente con cada tarea, utilizando pruebas de entrenamiento diferentes a las utilizadas en el experimento. Las regiones del cerebro de interés selectivas para el procesamiento emocional se identificarán funcionalmente para cada participante mediante la realización de un escaneo de 'localizador' de 5 minutos. Los participantes verán fotografías y revueltas (montaje aleatorio de piezas de escena) de escenas naturales de valencia negativa (escenas de mutilación) y valencia neutra (ambientes, casas) en bloques separados de un paradigma de bloques y se les pedirá que indiquen cuándo siguen 2 fotografías idénticas. entre sí. Durante las adquisiciones de resonancia magnética funcional (excepto durante el localizador), las posiciones y movimientos de los ojos se registrarán utilizando un oculómetro. El procedimiento de calibración antes de cada escaneo funcional y durante el experimento será idéntico al descrito en el experimento anterior de seguimiento ocular. Entre las 2 series de exploraciones, se adquirirá una resonancia magnética anatómica de alta resolución de 4 minutos para normalizar los datos de la resonancia magnética (registro) entre las exploraciones del mismo participante y entre los participantes. La ejecución experimental en la resonancia magnética se completará con la adquisición de una imagen de perfusión de 8 minutos y una imagen de difusión (DTI) de 8 minutos optimizada para el sistema visual. La imagen de perfusión nos permitirá asegurarnos de que la señal BOLD se interprete en buenas condiciones de perfusión. Durante la resonancia magnética anatómica y la DTI, los participantes verán una película para pasar el tiempo o podrán cerrar los ojos si lo desean. Al final de las adquisiciones de resonancia magnética, después de un descanso, el participante realizará una tarea final de evaluación subjetiva de fotografías emocionales (200), incluidas las utilizadas en el estudio de resonancia magnética funcional, durante un máximo de 20 minutos. La tarea consistirá en evaluar con precisión el nivel de valencia, activación y tendencia de acción de cada fotografía. Esta evaluación ayudará a refinar los análisis de los datos de la resonancia magnética funcional y establecer una base de datos de imágenes normativas para pacientes de Parkinson de novo para estudios futuros.

2. Evaluación del Eyetracker: los movimientos oculares se medirán durante las sesiones de resonancia magnética utilizando el EyeLink 1000 plus compatible con resonancia magnética (SR Research). El diámetro pupilar, las sacudidas y los parpadeos se cuantificarán utilizando el software EyeLink. El mismo equipo está disponible fuera de la resonancia magnética para mediciones de control del comportamiento.

Análisis estadístico El resultado principal del estudio es la medición de los cambios de señal BOLD (dependiente del nivel de oxígeno en sangre) mediante fMRI (3 Tesla), en dos regiones subcorticales, SC, LGN y V1 en respuesta a estímulos visuales, en PMGC en comparación con HS . El análisis de la señal BOLD para estos tres ROI se realizará para ambos hemisferios juntos. Se realizará una corrección de Bonferroni entre los niveles de luminancia. La prueba de Friedman se utilizará para analizar los efectos de los cambios de contraste de luminancia de cada ROI dentro de cada grupo. Se utilizará la prueba de Mann-Whitney para comparar entre grupos la respuesta de cada ROI para cada contraste de luminancia. Se utilizará análisis de varianza (ANOVA) para evaluar los datos de perfusión cerebral dentro y entre grupos y regiones de interés (SC, LGN y V1). Debido a que el SC también participa en el control de las sacudidas oculares voluntarias y reflexivas, investigaremos los movimientos oculares durante el estudio de resonancia magnética. El número de movimientos sacádicos de cada participante se calculará a partir del análisis de señales oculomotoras. El número de detecciones exitosas de los cambios cruzados centrales durante la tarea de atención entre los dos grupos se analizará mediante la prueba de Mann-Whitney.

Con respecto al tamaño de la muestra, nuestro estudio anterior demostró que, al utilizar nuestro paradigma específico de resonancia magnética funcional en 20 individuos, el tamaño del efecto fue suficiente para permitir un análisis estadístico sólido de la modulación de la señal BOLD en las estructuras visuales de interés8. Un análisis de poder realizado en los dos grupos de estudio muestra que el número de sujetos involucrados podría permitir sacar conclusiones válidas (poder G = 0,94). Todo el análisis estadístico será realizado por el Equipo de Neuroimagen (plataforma de investigación IRMAGE, GIN).

Los resultados secundarios son:

1. Medición de los parámetros espaciotemporales de la marcha (tiempo de postura, tiempo de balanceo, tiempo de doble apoyo, tiempo de zancada, longitud de zancada y longitud de paso) durante los tres diferentes escenarios visuales 3D desafiantes de la marcha en PMGC en comparación con HS. El análisis de estos datos se realizará utilizando softwares dedicados Axis Neuron y un paquete de software de análisis musculoesquelético desarrollado en MATLAB®.

2. Comparación de medidas de comportamiento, tiempos de reacción y tasas de respuesta congruentes entre PMGC y HS.

   Sesión de seguimiento ocular: la tasa media de orientación de la primera sacada y la latencia media de la primera sacada se analizarán estadísticamente para cada valencia emocional según el nivel de activación y el tipo de par utilizando un ANOVA de medidas repetidas con la población (pacientes y controles sanos) como variable entre sujetos y nivel de activación (ALTO y BAJO) y valencia del estímulo según pares (NEG con positivo, NEG con neutro, POS con negativo, POS con neutro, NEU con positivo y NEU con negativo) como variables intrasujetos. Las comparaciones de medias se evaluaron mediante una prueba post-hoc de Tukey. Para todos los análisis estadísticos, el umbral de significancia será 0,05. En cuanto al resto de parámetros oculomotores, se considerarán dos niveles de análisis: análisis sobre la duración total de presentación de los pares de estímulos y por período de tiempo. Para cada participante y cada condición experimental (tipos de pares, intensidad de estímulos), se calcularán los valores medios de los diferentes parámetros considerados (duración de las fijaciones, velocidad y dispersión de las sacudidas oculares para cada estímulo de cada par) sobre la duración total. de presentación de los pares de escenas y analizados estadísticamente para cada valencia emocional (negativa, positiva y neutral) según el tipo de par y el nivel de activación del estímulo utilizando un ANOVA de medidas repetidas con la población (pacientes y controles sanos) como variable entre sujetos y activación. nivel (ALTO y BAJO) y valencia del estímulo según pares (NEG con positivo, NEG con neutro, POS con negativo, POS con neutro, NEU con positivo y NEU con negativo) como variables intrasujetos. Las comparaciones de medias se evaluaron mediante una prueba post-hoc de Tukey. Para todos los análisis estadísticos, el umbral de significancia será 0,05.

   Mediciones de seguimiento ocular del estudio de resonancia magnética funcional: se extraerán parámetros similares al estudio 1 de seguimiento ocular, como la latencia de la primera sacada y la velocidad y duración de las fijaciones para cada estímulo. Se analizarán estadísticamente mediante un ANOVA de medidas repetidas con la población (pacientes vs controles) como variable entre sujetos y la tarea (tendencia emocional y de acción), el nivel de activación (alto y bajo) y la valencia de los estímulos (negativo). , positivo, neutral) como las variables intrasujetos. Las comparaciones de medias se evaluaron mediante una prueba post-hoc de Tukey. Para todos los análisis estadísticos, el umbral de significancia será 0,05. También se considerarán análisis de correlación entre los datos de seguimiento ocular y los datos de resonancia magnética funcional. Los datos del seguimiento ocular también nos permitirán eliminar los correlatos neuronales de activación vinculados a los parpadeos palpebrales.

   Datos de comportamiento: los tiempos de reacción (en ms) y el porcentaje de respuestas "correctas" se analizarán estadísticamente (ANOVA, pruebas post-hoc de Tuckey) con el grupo de participantes (pacientes, controles) como factor dentro de los sujetos y la tarea. valencia y nivel de activación de los estímulos como factores entre sujetos.

3. Estudio de correlación de datos Los datos de las diversas evaluaciones (marcha, neuroimagen, cognitiva/emocional) se evaluarán en relación con las diversas variables clínicas (p. ej. edad, puntuaciones motoras, etc.) y variables neuropsicológicas mediante análisis de correlación. El estudio correlativo de puntuaciones neuropsicológicas con biomarcadores estructurales y fisiológicos puede ayudar a identificar nuevas formas de discriminar los perfiles individuales de sujetos con EH presintomáticos.
4. Estimación de subtipos de sujetos con EH presintomáticos:

Se considerarán otros análisis basados ​​en métodos de clasificación estadística a partir de los diversos datos adquiridos (funcionales, estructurales, de conectividad efectiva, datos de actividad oculomotora, etc.) con el fin de identificar características o índices de características que discriminen subtipos de EH presintomática. sujetos.