Vroege biomarkers bij premanifeste gendragers van de ziekte van Huntington: een pilotstudie (BIO-MH)

De ziekte van Huntington (HD) is een autosomaal dominante, neurodegeneratieve, dodelijke ziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het hungtingtine (HTT)-gen,1 dat zich manifesteert met neurologische, psychiatrische en cognitieve stoornissen. De ziekte veroorzaakt ernstige lichamelijke, functionele en sociale beperkingen, met grote gevolgen voor de levenskwaliteit van patiënten en hun zorgverleners. Tot op heden blijft de pathofysiologie van de ZvH grotendeels onbekend. Neuronale degeneratie van de basale ganglia speelt een primaire rol bij het veroorzaken van neuropsychiatrische symptomen. Niettemin is er een corticale betrokkenheid opgeroepen bij het ontstaan ​​van andere symptomen van de ziekte, zoals stoornissen van het gezichtsvermogen.2 Tot op heden is er alleen symptomatische behandeling beschikbaar voor motorische en psychiatrische problemen bij ZvH-patiënten. Het onderzoeksveld richt zich nu op onderzoek naar genetische neuroprotectieve strategieën om de progressie van de ziekte te voorkomen.3 Het ideale therapeutische doel zou zijn om de behandeling te starten zodra de ziekte symptomatisch wordt, aangezien de ZvH-mutatie al sinds de geboorte aanwezig is. Helaas zijn de leeftijd en de symptomen bij het begin zeer variabel, voornamelijk gerelateerd aan de mutatiegrootte4, maar niet alleen. Er wordt aangenomen dat verschillende andere genetische en omgevingsfactoren een rol spelen bij de overgang van het presymptomatische naar het symptomatische stadium, dat grotendeels onvoorspelbaar blijft.5 Bovendien is de diagnose van symptomatische HD traditioneel gebaseerd op het begin van de motorische symptomen (chorea, dystonie, bradykinesie, coördinatieproblemen).6 Er zijn aanwijzingen dat subtiele structurele MRI-veranderingen in de hersenen en milde cognitieve en psychiatrische problemen zelfs in het presymptomatische stadium aanwezig kunnen zijn, wat erop wijst dat de symptomatische fase zou kunnen beginnen vóór het begin van klassieke motorische symptomen.7 Klinische onderzoeken met behulp van morfologische en functionele MRI hebben onlangs een vroege betrokkenheid van de visuele cortex aangetoond (visuele associatieve gebied, laterale occipitale cortex), wat de visuospatiale functie en visuele perceptiestoornissen zou kunnen verklaren die al werden waargenomen in het pre-symptomatische en initiële symptomatische stadium van MH.8 De superieure colliculus (SC) is een mesencefale structuur die betrokken is bij de integratie van visuele stimuli, bij het genereren van georiënteerde oculaire saccades en aandachtstaken.9 Een vroege disfunctie van SC is aangetoond bij andere ziekten van de basale ganglia, zoals de ziekte van Parkinson (PD)10 en focale dystonie.11 Deze structuur kan ook in een vroeg stadium betrokken zijn bij de pathogenese van visuele stoornissen en oculaire saccadische veranderingen beschreven bij de ZvH.12 Tot op heden zijn er geen gegevens over de functionele toestand van SC als reactie op visuele stimuli bij de ZvH.

Loop- en evenwichtsproblemen bij de ZvH komen vaak voor in het symptomatische stadium van de ziekte en vormen een groot risico op vallen, samen met abnormale onwillekeurige bewegingen.13 Ze kunnen in een vroeg stadium van de ziekte aanwezig zijn, met een milde ernst. Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over specifieke gangbeoordeling bij presymptomatische ZvH-dragers. Subtiele loopproblemen die resulteren in veranderingen in spatiotemporele parameters, die niet detecteerbaar zijn met het standaard klinische onderzoek, kunnen zelfs aanwezig zijn bij asymptomatische ZvH-gendragers. Nieuwe technologieën gebaseerd op 3D virtual reality-tools zouden van groot belang kunnen zijn bij de diagnose van zeer vroege loopproblemen bij pre-symptomatische ZvH-patiënten.

Cognitieve problemen komen ook vaak voor bij de ZvH, variërend van milde cognitieve stoornissen bij pre-manifeste personen14 tot dementie bij gevorderde ziekte.15 Cognitieve en emotionele stoornissen houden verband met de degeneratie van de basale ganglia bij de ZvH, waarbij geleidelijk de frontale en subcorticale limbische gebieden betrokken zijn.16 Het is bekend dat eye-trackinggegevens goede markers zijn voor de oriëntatie van de aandacht. Onlangs heeft ons team aangetoond dat Parkinson vooral geassocieerd is met disfunctie van de SC.10,17 Tegelijkertijd hebben Parkinson-patiënten moeite met het produceren en herkennen van emotionele gezichtsuitdrukkingen en vocale uitdrukkingen en zijn ze minder reactief op negatieve stimuli dan HS.18 Omdat de ziekte van Parkinson en de ZvH soortgelijke disfuncties van het basale ganglia-netwerk gemeen hebben, zouden ze ook vergelijkbare cognitieve en emotionele veranderingen kunnen delen, die al aanwezig kunnen zijn vanaf het begin van de ZvH, als gevolg van structurele en/of functionele tekorten in de frontale en subcorticale limbische gebieden. Tot op heden is er geen onderzoek gedaan naar emotioneel gedrag en oriëntatiereacties die gecorreleerd zijn met een specifiek functioneel MRI (fMRI)-protocol bij pre-symptomatische ZvH-dragers.

Doelstellingen :

Het primaire doel van onze studie is het onderzoeken van de functie van SC als reactie op visuele stimulatie met behulp van een fMRI bij premanifeste ZvH-gendragers (PMGC) in vergelijking met gezonde proefpersonen (HS). Onze belangrijkste hypothese is de disfunctie van de SC in het presymptomatische stadium van de ziekte (de rol van SC als vroege biomarker van de ziekte).

Secundaire doelstellingen zullen zijn:

1. Gangparameters bestuderen met behulp van 3D virtual reality-apparatuur in PMGC in vergelijking met HC, om aan te tonen dat ze abnormaal zijn in het pre-symptomatische stadium van de ziekte.
2. Om het cognitieve/emotionele gedrag bij PMGC te onderzoeken in vergelijking met HC, om aan te tonen dat het abnormaal is in het presymptomatische stadium van de ziekte.
3. Het bestuderen van de correlatie tussen looppatroon, neuroimaging, cognitieve/emotionele gegevens en verschillende klinische en neuropsychologische variabelen.
4. Het onderzoeken van potentiële presymptomatische subtypeprofielen bij ZvH-dragers, op basis van correlatieanalyse van neuroimaging, klinische, cognitieve/emotionele beoordelingen.

Methodologie:

Onze studie is een prospectieve, single-center, case-control, pilotstudie. Tien PMGC en tien op leeftijd (+/- 5 jaar) en geslacht afgestemde HS zullen worden opgenomen. De belangrijkste inclusiecriteria zijn: 1. Voor PMGC: HD-diagnose bevestigd door genetische tests (CAG-tripletten ≥36 in HTT-gen); Uniforme beoordelingsschaal voor de ziekte van Huntington19 Totale motorscore (UHDRS-TMS) ≤ 5; leeftijd 18-70 jaar oud. 2. Voor HC: normaal neurologisch onderzoek; leeftijd 18-70 jaar oud. De belangrijkste uitsluitingscriteria voor zowel PMGC als HS zijn: belangrijke oftalmologische en psychiatrische actieve ziekten; cognitieve stoornissen (Montreal Cognitive Assessment, MoCA-score <25/30); loopproblemen gerelateerd aan niet-neurologische aandoeningen; contra-indicaties voor MRI van de hersenen.

Studieontwerp:

Selectie van de onderzoekspopulatie en opname in het onderzoek (V0). De PMGC zal worden geselecteerd in de afdeling Bewegingsstoornissen van het Universitair Ziekenhuis van Grenoble tijdens een neurogenetisch consult na genetische tests uitgevoerd bij de Dienst Genetica van CHU Grenoble Alpes. HS zal worden gerekruteerd door middel van advertenties die worden gepubliceerd op de cognitieve wetenschapswebsite van CNRS (http://www.risc.cnrs.fr/), en geplaatst bij de Dienst Neurologie, onderzoekslaboratoria van UGA, en op de website van de ZvH-patiëntenvereniging (https://huntington.fr). De geïnformeerde toestemming voor het onderzoek wordt door de deelnemers ondertekend. Inclusie- en exclusiecriteria zullen worden geverifieerd en de neurologische beoordeling zal worden uitgevoerd door een ervaren neuroloog in bewegingsstoornissen.

Oftalmologisch bezoek (V1). Het PMGC en de HS zullen een oftalmologisch onderzoek uitvoeren (meting van gezichtsscherpte, fundus van het oog, gezichtsveld). Het maximale tijdsinterval tussen V0 en V1 bedraagt ​​1 maand.

Neuropsychologische beoordeling (V2). In PMGC wordt een volledig neuropsychologisch onderzoek uitgevoerd door een ervaren neuropsycholoog op het gebied van bewegingsstoornissen, waaronder: a. beoordeling van executieve functies met behulp van frontale score, Stroop Delis-Kaplan, letter-/cijferreeks (mondelinge versie van TMT); B. Geheugenbeoordeling met behulp van WAIS IV, Corsi-blokken, RL/R116 en Doors-test; C. Beoordeling van instrumentele functies met de BJLO-15 items, VOSP, BECS; D. Gedragsbeoordeling met de BDI-II, LARS, SHAPS, STAI, UHDRS (psycho-gedragsmatig deel).

Functionele MRI-sessie (V3). Pre-symptomatische proefpersonen en HS zullen een fMRI-sessie uitvoeren. Het tijdsinterval tussen V2 en V3 wordt ingesteld tussen 2 weken en 2 maanden. De fMRI-opnamen zullen gedurende 1 uur worden uitgevoerd onder visuele stimulatie, volgens het protocol ontwikkeld door ons team.

Gangbeoordeling (V4). De loopparameters van PGMC en HS worden tijdens een bezoek van 1 uur beoordeeld met behulp van een speciale 3D-apparatuur op de afdeling Bewegingsstoornissen. Het tijdsinterval tussen V3 en V4 wordt ingesteld tussen 2 weken en 2 maanden.

Cognitieve/emotionele beoordeling (V5). De onderzoekspopulatie zal twee verschillende experimentele sessies uitvoeren: één waarbij gebruik wordt gemaakt van eye-tracking voor een taak waarbij emotionele stimuli vrij worden onderzocht, en de andere waarbij gebruik wordt gemaakt van fMRI gekoppeld aan eye-tracking voor taken die zijn gebaseerd op emotionele gevoelens en de neiging tot handelen. Het tijdsinterval tussen V4 en V5 wordt ingesteld tussen 2 weken en 2 maanden.

Na de V5 stopt het onderzoek. Neuroimaging-beoordeling De neuroimaging-procedure omvat: anatomische en perfusie-MRI van de hersenen, en fMRI met een visueel stimulatieprotocol.8 fMRI-procedure. MRI-opnamen zullen worden uitgevoerd in de IRMaGE MRI-faciliteit in Grenoble met behulp van een Philips Achieva MRI-scanner van 3 Tesla voor het hele lichaam, uitgerust met een SENSE-hoofdspoel met 32 ​​kanalen. Deelnemers zullen worden geïnstrueerd om een ​​kruis in het midden van een scherm voor hun ogen te fixeren, waarop de visuele stimuli worden gepresenteerd om oculaire saccades te controleren. Tijdens elke functionele sessie worden PRL en oogbewegingen gemonitord met behulp van de ASL 6000 eye-tracker. Om de aandacht vast te houden en te controleren, krijgt elke deelnemer de opdracht om op een knop te drukken wanneer de oriëntatie van het kruis verandert. Het visuele stimulatieprotocol omvat een reeks achromatische schaakborden met vier niveaus van luminantiecontrast (1%, 3%, 5% en 9%) en knipperend met een frequentie van 4 Hz op een grijze achtergrond. Elke fMRI-run bestaat uit vier blokken van visuele stimulatie van 12 seconden, één voor elk contrast (Figuur 1), en vijf fixatie-intervallen van 12 seconden. De volledige functionele MRI-sessie bestaat uit negen scanruns, die leiden tot 36 gerandomiseerde blokpresentaties van elk luminantiecontrastniveau. Het hartsignaal wordt indirect geregistreerd op basis van de hemodynamische puls op de vingertop met behulp van de pulsplethysmografie-eenheid die aan de MRI-scanner is bevestigd.

MRI-sequenties. Tijdens elke MRI-sessie worden functionele, anatomische en perfusiemetingen uitgevoerd. Voor functionele scans zal een standaard planaire gradiënt-echo-beeldvormingsreeks worden gebruikt. Er zullen vijfentwintig plakjes (1,5 mm) worden verkregen die de SC, de laterale geniculaire kern (LGN) en de cortex van het primaire visuele gebied (V1) bedekken. Structurele beelden met hoge resolutie zullen worden verkregen met behulp van T1-gewogen 3D MP-RAGE- en FGATIR-sequenties en worden gebruikt voor handmatige afbakening van onze interessegebieden (ROI) (Figuur 2). Een pseudo-continue arteriële spin-labeling (ASL)-sequentie van het hele brein zal worden gebruikt om de perfusie van hersenweefsel te meten.

Gangbeoordeling

De loopprotocolbeoordeling zal worden uitgevoerd met behulp van 3D-specifieke apparatuur ontwikkeld door Social Dreams® enterprise. Deze apparatuur is al op de markt verkrijgbaar, met CE-goedkeuring (www.socialdreams.fr). Het is toegepast in lopende klinische onderzoeken naar de loopfunctie en cognitieve stimulatie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer bij de Geriatrische Dienst van het CHU van Lyon, Frankrijk. Gegevens nog niet gepubliceerd). De uitrusting omvat:

1. PERCEPTION NEURON3 (PN3, figuur 3): een suite met geïntegreerde bewegingsregistratie van meerdere sensoren in het lichaam, die elke lichaamsbeweging kan vastleggen, zonder beperkingen op het gebied van ruimte, verlichting of omgeving. De PN3 "Body Kit" omvat: PN3 Lichaamssensoren (17); PN3 reservesensor (1); PN3 USB-zendontvanger (1); Lichaamsriemen (1 set); Oplaaddocks (3); Axis Studio-licentiedongle (1); USB-A naar USB-C-kabel (3); USB-A mannelijk naar USB-C vrouwelijk; Axis Neuron-opname- en opnamesoftware.
2. PICOG3 (figuur 4): een 3DOF VR-headset met 4K-scherm en geïntegreerd audiosysteem, met zes vrijheidsgraden, die de bewegingen van zowel hoofd als lichaam kan volgen en deze in Virtual Reality met realistische nauwkeurigheid kan reproduceren, zonder externe sensoren vereist. De kit bevat ook: een TP-LINK TL-WR902AC-router zonder Dual-Band Wi-Fi AC (AC430+ N300); een tactiel tablet Lenovo Tab P11 - 11'' 2K LCD (processor Qualcomm Snapdragon 662 8Coeurs, 4 Go de RAM, UFS 64 Go, Qualcomm Adreno 610 GPU, Android 10, 4G LTE, WiFi + Bluetooth); twee joysticks.

De spatiotemporele parameters van het looppatroon worden beoordeeld tijdens drie verschillende sessies (5 minuten/sessie). Tussen elke sessie wordt een pauze van 5 minuten ingelast. Er zullen drie verschillende 3D-scenario's worden gecreëerd, met toenemende moeilijkheidsgraden (obstakels, bochten...), en geprojecteerd met behulp van de PICOG3-headset voor elk van de drie sessies.

Cognitieve/emotionele beoordeling

1. De fMRI-sessie zal worden uitgevoerd in de IRMaGE MRI-faciliteit in Grenoble (zie neuroimaging-beoordeling).

   Stimuli: De fMRI-taak omvat de individuele visualisatie van kleurenfoto's van natuurlijke scènes. Deze foto's worden genomen uit de beelddatabase die is geselecteerd voor het hieronder beschreven eye-trackingonderzoek. Ze zullen 60 negatieve stimuli, 60 positieve stimuli en 60 neutrale stimuli omvatten, verdeeld in 2 groepen stimuli: de ene groep (gr1High) zal hoog-activerende negatieve en positieve emotionele stimuli en neutrale stimuli bevatten, en de andere groep (gr2Blow) zal laag-activerende stimuli bevatten. activering van negatieve en positieve emotionele stimuli en neutrale stimuli.

   De stimuli worden geprojecteerd op een scherm aan de achterkant van de magneet, dat de deelnemers kunnen bekijken via een spiegel die aan de radiofrequentieantenne van het hoofd is bevestigd.

   Experimenteren. Het experiment duurt maximaal 1 uur, inclusief opbouwtijd, sessies en pauzes. Elke deelnemer voert 2x2 functionele MRI-scans uit (totale duur 22 minuten): 2 scans worden uitgevoerd met stimuli met hoge activatie (grp1High) en 2 andere met stimuli met lage activatie (grp2Blow). De volgorde van de scans van de 2 soorten stimuli (hoge en lage activering) zal worden afgewisseld tussen PMGC en HS. Elke scan presenteert een opeenvolging van foto's van natuurlijke scènes met een negatieve, positieve en neutrale valentie (30 van elk) en nulgebeurtenissen (fixatiekruis vervangt de foto in de proef) volgens een gemengd paradigma. Elke foto wordt gedurende 1 seconde gepresenteerd, afgewisseld met een fixatiekruis van 1500 ms. De 2 scans van elk type stimulus zullen worden onderscheiden door de aard van de uit te voeren taak: emotionele taak of actietendenstaak. Bij de emotionele taak moet de deelnemer voor elke scène zo snel en nauwkeurig mogelijk zijn emotionele ervaring aangeven zodra de foto verschijnt, dat wil zeggen dat hij voor elke proef moet beslissen of de scène onaangenaam, aangenaam of neutraal is. (geen emotie) door op de bijbehorende antwoordknop te drukken. Tijdens de actietendenstaak zal de deelnemer zo snel en nauwkeurig mogelijk moeten aangeven welke actie hij zou ondernemen als hij in werkelijkheid in deze situatie betrokken zou zijn, zodra de foto verschijnt, dat wil zeggen dat hij voor elke poging zal moeten beslissen: of hij weg zou gaan (vermijden), naderen of niet bewegen, door op de overeenkomstige reactieknop te drukken. Elke taak omvat 3 antwoordkeuzes die overeenkomen met 3 knopkeuzes. De toewijzing van de knoppen aan de 3 emoties (emotionele taak) of aan de 3 actietendensen (actietaak) wordt vooraf aan de deelnemers aangegeven en wordt tussen de deelnemers onderling afgewogen. De reacties en responstijden van de deelnemer worden voor elke proef geregistreerd. Deelnemers worden vooraf vertrouwd gemaakt met elke taak, waarbij gebruik wordt gemaakt van andere trainingsproeven dan die welke in het experiment worden gebruikt. De hersengebieden die selectief zijn voor emotionele verwerking zullen voor elke deelnemer functioneel worden geïdentificeerd door het uitvoeren van een 'localizer'-scan van 5 minuten. Deelnemers bekijken foto's en scrambles (willekeurige montage van scènestukken) van natuurlijke scènes met negatieve valentie (scènes van verminking) en neutrale valentie (omgevingen, huizen) in afzonderlijke blokken van een blokparadigma en zullen worden gevraagd aan te geven wanneer 2 identieke foto's volgen elkaar. Tijdens de fMRI-opnamen (behalve tijdens de localizer) worden de oogposities en -bewegingen geregistreerd met behulp van een oculometer. De kalibratieprocedure vóór elke functionele scan en tijdens het experiment zal identiek zijn aan die beschreven in het vorige eye-tracking-experiment. Tussen de 2 reeksen scans wordt een 4 minuten durende anatomische MRI met hoge resolutie gemaakt om de MRI-gegevens (registratie) tussen de scans van dezelfde deelnemer en tussen de deelnemers te normaliseren. De experimentele run in de MRI zal worden voltooid door de acquisitie van een perfusiebeeld van 8 minuten en een diffusiebeeldvorming (DTI) van 8 minuten, geoptimaliseerd voor het visuele systeem. Met het perfusiebeeld kunnen we ervoor zorgen dat het BOLD-signaal onder goede perfusieomstandigheden wordt geïnterpreteerd. Tijdens de anatomische MRI en de DTI kijken de deelnemers naar een film om de tijd te doden of kunnen ze de ogen sluiten als ze dat willen. Aan het einde van de MRI-opnamen, na een pauze, voert de deelnemer een laatste subjectieve evaluatietaak uit van emotionele foto's (200), inclusief de foto's gebruikt in het fMRI-onderzoek, gedurende maximaal 20 minuten. De taak omvat het nauwkeurig beoordelen van het niveau van valentie, activering en actietendens van elke foto. Deze beoordeling zal helpen bij het verfijnen van de analyses van de fMRI-gegevens en het opzetten van een normatieve beelddatabase voor de novo Parkinson-patiënten voor toekomstige studies.

2. Eyetracker-beoordeling: Tijdens MRI-sessies worden oogbewegingen gemeten met behulp van de MRI-compatibele EyeLink 1000 plus (SR Research). Pupildiameter, saccades en knipperingen zullen worden gekwantificeerd met behulp van EyeLink-software. Dezelfde apparatuur is buiten MRI beschikbaar voor gedragscontrolemetingen.

Statistische analyse Het primaire resultaat van het onderzoek is de meting van BOLD-signaalveranderingen (Blood Oxygen Level Dependent) met behulp van fMRI (3 Tesla), in twee subcorticale regio's, SC, LGN en V1, als reactie op visuele stimuli, in PMGC vergeleken met HS . Analyse van het BOLD-signaal voor deze drie ROI's zal voor beide hersenhelften samen worden uitgevoerd. Er wordt een Bonferroni-correctie tussen de luminantieniveaus uitgevoerd. De Friedman-test zal worden gebruikt om de effecten van luminantiecontrastveranderingen van elke ROI binnen elke groep te analyseren. De Mann-Whitney-test zal worden gebruikt om tussen groepen de respons van elke ROI voor elk luminantiecontrast te vergelijken. Variantieanalyse (ANOVA) zal worden gebruikt om de cerebrale perfusiegegevens binnen en tussen groepen en interessegebieden (SC, LGN en V1) te beoordelen. Omdat de SC ook betrokken is bij de controle van vrijwillige en reflexieve oculaire saccades, zullen we oogbewegingen onderzoeken tijdens het MRI-onderzoek. Het aantal saccades voor elke deelnemer wordt berekend op basis van oculomotorische signaalanalyse. Het aantal succesvolle detecties van de centrale kruisveranderingen tijdens de aandachtstaak tussen de twee groepen zal worden geanalyseerd met behulp van de Mann-Whitney-test.

Met betrekking tot de steekproefomvang heeft onze vorige studie aangetoond dat, bij gebruik van ons specifieke fMRI-paradigma op 20 individuen, de effectgrootte voldoende was om een ​​robuuste statistische analyse van de BOLD-signaalmodulatie in de visuele structuren van interesse mogelijk te maken8. Uit een poweranalyse uitgevoerd in de twee studiegroepen blijkt dat het aantal betrokken proefpersonen het mogelijk zou maken geldige conclusies te trekken (G-power = 0,94). Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd door het Neuroimaging Team (IRMAGE onderzoeksplatform, GIN).

De secundaire uitkomsten zijn:

1. Meting van spatiotemporele loopparameters (standtijd, zwaaitijd, dubbele ondersteuningstijd, pastijd, paslengte en staplengte) tijdens de drie verschillende loopuitdagende 3D-visuele scenario's in PMGC vergeleken met HS. Analyse van deze gegevens zal worden uitgevoerd met behulp van de speciale software Axis Neuron en een softwarepakket voor musculoskeletale analyse ontwikkeld in MATLAB®.

2. Vergelijking van gedragsmaatregelen, reactietijden en congruente responspercentages tussen PMGC en HS.

   Eye-tracking-sessie: Het gemiddelde oriëntatiepercentage van de eerste saccade en de gemiddelde latentie van de eerste saccade zullen statistisch worden geanalyseerd voor elke emotionele valentie op basis van activeringsniveau en paartype met behulp van een ANOVA met herhaalde metingen met de populatie (patiënten en gezonde controles) als een variabele tussen proefpersonen en activeringsniveau (HOOG en LAAG) en stimulusvalentie volgens paren (NEG met positief, NEG met neutraal, POS met negatief, POS met neutraal, NEU met positief en NEU met negatief) als variabelen binnen de proefpersonen. Vergelijkingen van gemiddelden werden geëvalueerd met behulp van een post-hoc-test van Tukey. Voor alle statistische analyses zal de significantiedrempel 0,05 zijn. Wat de andere oculomotorische parameters betreft, zullen twee analyseniveaus worden overwogen: analyse over de totale duur van de presentatie van de paren stimuli en per tijdsperiode. Voor elke deelnemer en elke experimentele omstandigheid (type paren, intensiteit van stimuli) zullen de gemiddelde waarden van de verschillende parameters die in aanmerking worden genomen (duur van fixaties, snelheid en spreiding van oogsaccades voor elke stimulus van elk paar) worden berekend over de totale duur. van de presentatie van de paren scènes en statistisch geanalyseerd voor elke emotionele valentie (negatief, positief en neutraal) volgens paartype en stimulusactivatieniveau met behulp van een ANOVA met herhaalde metingen met populatie (patiënten en gezonde controles) als de tussen-proefpersoonvariabele en activering niveau (HOOG en LAAG) en stimulusvalentie volgens paren (NEG met positief, NEG met neutraal, POS met negatief, POS met neutraal, NEU met positief en NEU met negatief) als variabelen binnen de proefpersonen. Vergelijkingen van gemiddelden werden geëvalueerd met behulp van een post-hoc-test van Tukey. Voor alle statistische analyses zal de significantiedrempel 0,05 zijn.

   Eye-trackingmetingen uit de fMRI-studie: er zullen parameters worden geëxtraheerd die vergelijkbaar zijn met eye-trackingstudie 1, zoals de latentie van de eerste saccade en de snelheid en duur van fixaties voor elke stimulus. Ze zullen statistisch worden geanalyseerd met behulp van een ANOVA met herhaalde metingen, waarbij de populatie (patiënten versus controles) de variabele tussen de proefpersonen en de taak (emotionele en actietendens), het activeringsniveau (hoog en laag) en de valentie van de stimuli (negatief) is. , positief, neutraal) als variabelen binnen de proefpersonen. Vergelijkingen van gemiddelden werden geëvalueerd met behulp van een post-hoc-test van Tukey. Voor alle statistische analyses zal de significantiedrempel 0,05 zijn. Er zal ook rekening worden gehouden met correlatieanalyses tussen eye-trackinggegevens en fMRI-gegevens. De eye-trackinggegevens zullen ons ook in staat stellen neurale correlaten van activering die verband houden met palpebrale knipperingen te elimineren.

   Gedragsgegevens: Reactietijden (in ms) en het percentage "juiste" reacties zullen statistisch worden geanalyseerd (ANOVA's, Tuckey post-hoc tests) met de groep deelnemers (patiënten, controles) als factor binnen de proefpersonen en de taak, valentie en activeringsniveau van de stimuli als factoren tussen proefpersonen.

3. Gegevenscorrelatieonderzoek De gegevens van de verschillende beoordelingen (gang, neuroimaging, cognitief/emotioneel) zullen worden geëvalueerd in relatie tot de verschillende klinische variabelen (bijv. leeftijd, motorische scores, enz.) en neuropsychologische variabelen met behulp van correlatieanalyses. De correlatieve studie van neuropsychologische scores met structurele en fysiologische biomarkers kan helpen nieuwe manieren te identificeren om de individuele profielen van pre-symptomatische ZvH-patiënten te onderscheiden.
4. Schatting van subtypes van pre-symptomatische ZvH-patiënten:

Andere analyses op basis van statistische classificatiemethoden zullen worden overwogen op basis van de verschillende verkregen gegevens (functionele, structurele, effectieve connectiviteit, gegevens over oculomotorische activiteit, enz.) om kenmerken of indexen van kenmerken te identificeren die subtypes van pre-symptomatische HD onderscheiden. onderwerpen.