Sekvenční T a I s H101 přes HAI pro BCLC C Stage HCC: Prospektivní jednocentrová jednoramenná pilotní studie

Kritéria zahrnutí:

1. Dobrovolná účast ve studii, podepsání formuláře informovaného souhlasu a ochota podstoupit následnou kontrolu;
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let, bez ohledu na pohlaví;
3. Klinicky nebo patologicky potvrzený BCLC hepatocelulární karcinom stadia C, bez předchozí TACE nebo systémové léčby;
4. Základní zobrazení (MRI nebo CT) ukazující měřitelné léze s nejdelším průměrem ≥ 1 cm;
5. Child-Pugh skóre ≤ 7 (Child-Pugh A-B);
6. Zátěž jaterním nádorem nepřesahující 50 % objemu jater;
7. Schopný normálně polykat pilulky;
8. skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (viz Příloha 1 pro hodnocení ECOG PS);
9. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;
10. Funkce hlavního orgánu splňující následující kritéria (žádné krevní transfuze nebo krevní produkty a žádná korekce medikace během 2 týdnů před léčbou): Hematologie: Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/l, počet krevních destiček > 80 × 10^9/ L, hemoglobin ≥ 90 g/l; Biochemie: Sérový albumin ≥ 28 g/l, hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ 1 × ULN (pokud jsou abnormální, měly by být také zkontrolovány hladiny volného trijodtyroninu (FT3) a volného tyroxinu (FT4). Pokud jsou hladiny FT3 a FT4 normální, pacient může být zařazen); Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (7 dní před první dávkou); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (7 dní před první dávkou); alkalická fosfatáza (AKP) ≤ 2,5 x ULN; Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN;
11. Ženy ve fertilním věku: Musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku od podpisu formuláře informovaného souhlasu alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Jeden týden před zařazením do studie je vyžadován negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru a pacientka nesmí kojit. Ženy, které mají menstruaci, nedosáhly menopauzy (definované jako ≥ 12 měsíců amenorey bez jiných příčin) a nepodstoupily sterilizační procedury (jako je hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie), jsou považovány za ženy ve fertilním věku;
12. U mužských účastníků s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce nebo se zdržet heterosexuálního styku od podpisu formuláře informovaného souhlasu alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Během tohoto období musí mužští účastníci také souhlasit, že nebudou darovat sperma.

Kritéria vyloučení:

1. Významné klinické příznaky krvácení nebo zřetelné tendence ke krvácení do gastrointestinálního traktu (např. těžké jícnové nebo žaludeční varixy, aktivní gastrointestinální vředy nebo vaskulitida) během 3 měsíců před zařazením. Je-li skrytá krev ve stolici během screeningu pozitivní, je nutná opakovaná kontrola, a pokud je stále pozitivní, musí být provedena gastroskopie.
2. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze s potenciálem recidivy (včetně mimo jiné autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy a hypotyreózy – povoleny jsou pouze subjekty kontrolované hormonální substituční terapií) . Mohou být zahrnuti jedinci s kožními onemocněními nevyžadujícími žádnou systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie), dětským astmatem zcela vyléčeným a bez nutnosti zásahu v dospělosti. Pacienti s astmatem vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci nelze zahrnout.
3. Použití imunosupresiv nebo systémových steroidů během 2 týdnů před zařazením pro imunosupresivní účely (dávka >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu).
4. Alergie na jakékoli monoklonální protilátky, léky cílené na angiogenezi nebo pomocné látky.
5. Známá anamnéza metastáz centrálního nervového systému nebo jaterní encefalopatie.
6. Pacienti, kteří se připravují na transplantaci orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně nebo ji již dříve podstoupili.
7. Ascites s klinickými příznaky vyžadujícími paracentézu nebo drenáž nebo ascites, který byl vypuštěn během posledních 3 měsíců. Nezahrnuje asymptomatický ascites s minimálním množstvím pozorovaným na zobrazení.
8. Nekontrolovaná hypertenze navzdory antihypertenzní medikaci (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) (průměr ≥2 měření). Předchozí hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
9. Závažná alergie na kontrastní jód, která brání léčbě TACE.
10. HBV-DNA >2000 IU/ml (nebo 10^4/ml); nebo HCV-RNA >103/ml; nebo HBsAg+ anti-HCV protilátka pozitivní pacienti.
11. koagulační dysfunkce (mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >2,0, Protrombinový čas (PT) >16s), tendence ke krvácení nebo trombolytická nebo antikoagulační léčba. Je povoleno preventivní užívání nízkých dávek aspirinu a nízkomolekulárního heparinu.
12. Arteriální tromboembolické příhody během posledních 6 měsíců, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků, intracerebrálního krvácení, mozkového infarktu) nebo hluboká žilní trombóza CTCAE 3. nebo vyššího stupně nebo plicní embolie.
13. Známé dědičné nebo získané poruchy krvácení a trombózy (např. hemofilie, poruchy koagulace, trombocytopenie).
14. Analýza moči indikující proteinurii ≥++ nebo protein v moči za 24 hodin >1,0 g.
15. Aktivní infekce, nevysvětlitelná horečka ≥38,5°C během 1 týdne před zařazením do studie nebo počet leukocytů >15×10^9/l během screeningu. Terapeutická antibiotika do 2 týdnů před zařazením do studie (s výjimkou profylaktických antibiotik podávaných intravenózně po dobu ≤ 48 hodin).
16. Vrozené nebo získané imunodeficience (např. infekce HIV).
17. Anamnéza jiných malignit v posledních 3 letech (kromě vyléčeného bazaliomu a cervikálního karcinomu in situ).
18. nekontrolované srdeční symptomy nebo onemocnění, jako je srdeční selhání třídy NYHA II nebo vyšší, nebo echokardiografie ukazující ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %; nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu za poslední rok; významné klinické supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci na EKG; QTc >450 ms (muž) nebo QTc > 470 ms (žena) na klidovém EKG.
19. Paliativní radioterapie během 4 týdnů před zařazením do studie, přičemž plocha radioterapie přesahuje 5 % plochy kostní dřeně u pacientů s kostními metastázami.
20. Velké cévní příhody (např. aneuryzmata vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před zařazením.
21. Podávání živých vakcín během 4 týdnů před studovaným lékem nebo potenciální podání živé vakcíny během studie.
22. Předchozí léčba jinými protilátkami proti PD-1 nebo jinou cílenou imunoterapií PD-1/PD-L1 nebo předchozí cílená terapie.
23. Těhotné, kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nechtějí užívat antikoncepci.
24. Jakékoli další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k přerušení studie, podle posouzení zkoušejícího, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění vyžadující souběžnou léčbu (včetně psychiatrických poruch), závažné laboratorní abnormality nebo rodinné či sociální faktory ovlivňující pacienta bezpečnost.
25. Těžké, nehojící se nebo otevřené rány, aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny.
26. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zařazením (s výjimkou diagnostických postupů) nebo očekávaná potřeba velkého chirurgického zákroku během studie.
27. Užívání silných induktorů CYP3A4/CYP2C19 (např. rifampicin a podobná činidla) nebo silných inhibitorů CYP3A4/CYP2C19 během 14 dnů před zařazením.
28. Účast v jiných klinických studiích léků do 4 týdnů před zařazením.
29. Další faktory, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast ve studii.